Naturally occurring molecule rivals Ozempic in weight loss, sidesteps side effects

Stanford University Medical Center 的研究人员发现了一种天然存在的分子，它在抑制食欲和减轻体重方面与 semaglutide (也称为 Ozempic) 相似。值得注意的是，动物实验还表明，该分子在起作用的同时，避免了该药物的一些副作用，例如恶心、便秘和显著的肌肉质量损失。

这种新发现的分子 BRP，通过一种独立但相似的代谢途径发挥作用，并激活大脑中不同的神经元，似乎提供了一种更有针对性的减轻体重的方法。

病理学助理教授 Katrin Svensson 博士说：“semaglutide 靶向的受体存在于大脑中，但也存在于肠道、胰腺和其他组织中。”

“这就是为什么 Ozempic 具有广泛的影响，包括减缓食物通过消化道的速度和降低血糖水平。相比之下，BRP 似乎专门作用于下丘脑，而下丘脑控制食欲和新陈代谢。”

Svensson 已经共同创立了一家公司，计划在不久的将来启动该分子的人体临床试验。

Svensson 是发表在 Nature 上的研究的资深作者。高级研究科学家 Laetitia Coassolo 博士是该研究的主要作者。

如果没有使用人工智能筛选一类名为 prohormones 的数十种蛋白质，这项研究是不可能实现的。

Prohormones 是生物学上惰性的分子，当它们被其他蛋白质切割成更小的片段（称为 peptides）时，就会变得活跃；其中一些 peptides 随后会充当激素，调节复杂的生物学结果，包括大脑和其他器官中的能量代谢。

每个 prohormone 都可以通过多种方式进行分割，从而产生大量的活性 peptide 后代。但是，使用传统的蛋白质分离方法，很难从蛋白质降解和加工的众多天然副产品中挑选出 peptide 激素（它们相对稀有）。

研究人员专注于 prohormone convertase 1/3（也称为 PCSK1/3），它在特定的氨基酸序列处分离 prohormones，并且已知与人类肥胖有关。

其中一种 peptide 产品是 glucagon-like peptide 1，简称 GLP-1，它调节食欲和血糖水平；semaglutide 通过模拟 GLP-1 在体内的作用发挥作用。研究小组转而求助于人工智能，以帮助他们识别其他参与能量代谢的 peptides。

Peptide 预测器

研究人员没有手动从组织中分离蛋白质和 peptides，并使用诸如质谱分析之类的技术来识别成千上万种 peptides，而是设计了一种名为“Peptide Predictor”的计算机算法，以识别所有 20,000 个人类蛋白质编码基因中典型的 prohormone convertase 切割位点。

然后，他们专注于编码分泌到细胞外的蛋白质的基因（激素的关键特征），并且具有四个或更多可能的切割位点。这样做将搜索范围缩小到 373 种 prohormones，这是一个可以筛选其生物学效应的可管理数量。

Svensson 说：“该算法绝对是我们发现的关键。”

Peptide Predictor 预测 prohormone convertase 1/3 将从 373 种蛋白质中生成 2,683 种独特的 peptides。Coassolo 和 Svensson 专注于可能在大脑中具有生物活性的序列。他们筛选了 100 种 peptides，包括 GLP-1，以了解它们激活实验室培养的神经元细胞的能力。

正如预期的那样，GLP-1 peptide 对神经元细胞产生了强大的影响，使其活性比对照细胞增加了三倍。但是，一种仅由 12 个氨基酸组成的小 peptide 使细胞的活性比对照组提高了 10 倍。研究人员根据其母体 prohormone、BPM/retinoic acid inducible neural specific 2 或 BRINP2（BRINP2 相关 peptide）将这种 peptide 命名为 BRP。

当研究人员测试 BRP 对瘦小鼠和小型猪（与小鼠相比，更接近地反映了人类的新陈代谢和饮食习惯）的影响时，他们发现，在喂食前肌内注射 BRP 可在接下来的一个小时内将两种动物模型中的食物摄入量减少多达 50%。

用 BRP 每日注射治疗 14 天的肥胖小鼠平均减少了 3 克体重（几乎完全是由于脂肪减少），而对照组动物在同一时期内增加了约 3 克体重。这些小鼠还表现出改善的葡萄糖和胰岛素耐受性。

对小鼠和猪的行为研究发现，接受治疗的动物在运动、饮水、类似焦虑的行为或粪便产生方面没有差异。对生理和大脑活动的进一步研究表明，BRP 激活的代谢和神经元途径与 GLP-1 或 semaglutide 激活的途径不同。

研究人员希望确定与 BRP 结合的细胞表面受体，并进一步剖析其作用途径。他们还在研究如何帮助 peptide 的作用在体内持续更长时间，以便在 peptide 被证明能有效调节人体体重的情况下，允许更方便的给药计划。

Svensson 说：“几十年来，缺乏治疗人类肥胖症的有效药物一直是一个问题。我们之前测试过的任何东西都无法与 semaglutide 降低食欲和减轻体重的能力相提并论。我们非常渴望了解它对人类是否安全有效。”

来自 University of California, Berkeley、University of Minnesota 和 University of British Columbia 的研究人员为这项工作做出了贡献。

Svensson 和 Coassolo 是关于用于代谢紊乱的 BRP peptides 的专利的发明人。Svensson 是 Merrifield Therapeutics 的联合创始人。