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developmental biology

How Metabolism Can Shape Cells’ Destinies

By Viviane Callier March 21, 2025 越来越多的研究表明，细胞的 metabolism (即提供能量和构建材料的化学反应) 在生命的最初阶段扮演着重要的、却被忽视的角色。 Comment Save Article Read Later 果蝇的胚胎生长，然后形成专业化细胞层。 新的研究表明，metabolism 如何影响这些早期的发育步骤。 Bruno C. Vellutini

Introduction

By Viviane Callier Contributing Writer March 21, 2025 View PDF/Print Mode biology cancer cells development developmental biology DNA epigenetics gene regulation metabolism mitochondria stem cells All topics (opens a new tab) 我们每个人都从一个单细胞开始生命。为了发展成为一个复杂的、多细胞的生物，那个细胞必须分裂，然后这些细胞必须再次、再次地分裂——然后这些干细胞开始专门化成不同的类型，在我们的身体里拥有不同的命运。在第一周，我们的细胞到达了第一个转折点：它们必须成为胎盘或胚胎。然后，在发育中的胚胎中，细胞形成三个主要层——外胚层、中胚层和内胚层——随着时间的推移，它们会变成皮肤、神经元、心脏、肠道等等。

这些细胞命运的决定——它们将成为哪种类型的专门细胞——在整个胚胎发育过程中分阶段发生。因为每种细胞类型都有一种特征性的基因活动模式，科学家们认为细胞做出的决定是由基因决定的：具体来说，是基因网络相互开启和关闭，启动一个级联反应，从而以正确的顺序形成正确的细胞类型。

但基因并不是全部。新的研究表明，细胞的 metabolism (即细胞内提供能量和生长材料的化学反应) 在指导细胞命运方面具有重要但被低估的作用。

哥本哈根大学的发育生物学家 Jan Żylicz (opens a new tab) 说：“Metabolism 不仅仅是干细胞，特别是胚胎干细胞的内务管理。” “这是一个调节决策过程的关键途径。”

在它们旋转的生化活动过程中，细胞不仅产生能量，还合成 metabolites：分子生物学构建块，如氨基酸、核苷酸、碳水化合物和脂类。在过去的十到二十年里，随着测量细胞中 metabolites 的更好方法的发展，人们对这些小分子调节基因活动，特别是细胞命运和发育的各种方式产生了浓厚的兴趣。现在，研究表明，它们的存在与否——可能受到外部因素的影响，如环境和饮食——可以决定细胞的命运，进而决定胚胎的发育。

Share this article Facebook Copied! Copy link (opens a new tab) Email Pocket Reddit Ycombinator Newsletter Get Quanta Magazine delivered to your inbox Subscribe now Recent newsletters (opens a new tab) 发育生物学家 Jan Żylicz 已经看到一种类型的 metabolite 如何在人类发育的最初阶段改变细胞的命运。 Courtesy of Jan Zylicz/UCPH, Denmark “除了生物能量学之外，这些 metabolism 的副产品也被用于调节专门的程序，”，例如细胞分化和胚胎三层结构的形成，耶鲁大学的发育生物学家 Berna Sozen (opens a new tab) 说道, 她最近在 Nature 上发表了一项研究，表明 glucose metabolism (opens a new tab) 如何影响胚胎发育的最早阶段。 “可能性非常令人兴奋。它真正改变了我们思考发育生物学的方式，改变了我们思考自己的生命是如何开始的方式。”

科学家们传统上认为，细胞成为特定类型所需的所有指令都编码在其 DNA 中。在这种情况下，当干细胞分化时，该执行的一部分包括开启编码该细胞类型 metabolism 的基因，犹他大学的生物化学家 Jared Rutter (opens a new tab) 说道。但现在的研究表明，这个操作可以反向运行：细胞测试它是否拥有环境中的材料。如果它不能执行 metabolism，那么它就不会成为那种细胞类型，尽管有分化的信号。 “这彻底改变了我对 metabolism 如何影响事物的看法，” Rutter 说。

这项工作颠覆了关于基因在发育过程中纯粹主导地位的假设，并帮助我们理解导致胚胎存活、细胞死亡甚至癌症的因素。

“几乎所有问题都摆在桌面上，” 纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的癌症生物学家 Lydia Finley (opens a new tab) 说。 “Metabolism 和发育领域确实正在发展，这非常令人兴奋，因为这还处于早期阶段。” 纪念斯隆凯特琳癌症中心的 Lydia Finley 发现，抗肿瘤蛋白 p53 通过管理细胞的 metabolic 状态来帮助预防癌症。 Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Early Signals

关于 metabolism 如何驱动细胞分化，最引人注目的例子之一来自不起眼的粘菌。当 Dictyostelium 在其环境中拥有充足的营养时，它会很高兴地作为一个单细胞群体生长和分裂。但当食物耗尽时，就会发生变化：单个细胞聚集并形成一种多细胞的蛞蝓，它作为一个单一的单位爬行并形成子实体进行繁殖。虽然食物的可获得性是这种变化的明显触发因素，但直到最近，没有人知道它究竟是如何在分子水平上将单细胞性转换到多细胞性（一种细胞命运的形式）的。

四年前，约翰霍普金斯大学研究细胞 metabolism 的免疫学家 Erika Pearce (opens a new tab) 和她的团队发现了这种转换是如何 metabolically driven (opens a new tab) 的。在饥饿条件下，Dictyostelium 的 mitochondria 会产生大量的活性氧——小的、不稳定的分子，它们会损害蛋白质和 DNA，并且还可以充当信号分子。为了保护自己免受自身 mitochondria 的侵害，细胞产生一种叫做谷胱甘肽的抗氧化剂。

谷胱甘肽不是凭空产生的：它需要营养物质硫。一个饥饿的粘菌细胞将其所有的硫都分流到谷胱甘肽的生产中。这意味着没有硫可以用来构建铁硫复合物，没有这些复合物，细胞就无法制造新的 mitochondria。因此，粘菌“别无选择，只能变成多细胞，” Pearce 说道。它不能再靠自己生长和传播，所以它形成一条蛞蝓，并前往寻找食物。 当食物稀缺时，Dictyostelium 粘菌放弃了单细胞的生活方式，转变为具有子实体的蛞蝓状多细胞形式 (如图所示)。在细胞水平上，这种变化是由缺乏单一营养物质：硫驱动的。 Eye of Science/ Science Source “Metabolism 正在驱动整个表型，以及你是否拥有食物——这可能仍然是最根本的驱动力，” Pearce 说道。“我们的每一个细胞可能也会受到这种情况的影响。”

这一发现表明，细胞的 metabolic 状态可以触发一个信号级联反应，从而彻底改变生物体的形式和行为。然而，理解细胞 metabolism 如何转化为比粘菌更复杂的生物体中的发育信号，已经花费了几十年的时间。

早在 1990 年代，生物学家 Navdeep Chandel (opens a new tab) 是一名研究生，研究一种叫做细胞色素 c 氧化酶的 mitochondrial 酶。 “我是一个相当自信的年轻人，认为我知道细胞色素 c 氧化酶的作用：它从细胞色素 c 中获取一个电子，并将其传递给氧气，” 他说道——这是 mitochondria 以三磷酸腺苷 (ATP) 形式产生细胞能量过程的关键部分。 但令人惊讶的是，在 1996 年，研究人员发现，如果细胞色素 c 从 mitochondria 中释放出来，它会引发 一系列信号 (opens a new tab)，从而触发 细胞死亡——也是一种细胞命运的决定。

“因此，它 [细胞色素 c] 具有第二种功能，一种兼职功能，你可以这么称呼它，” Chandel 说道。 这是第一个迹象表明 mitochondria 不仅仅提供 ATP：它们还在影响细胞的决策。 Chandel 现在是西北大学范伯格医学院的 mitochondrial 生物学家，他一直在致力于阐明 mitochondrial 信号。

十多年前，在研究人类干细胞时，他发现突变一种关键的 mitochondrial 酶 阻止了细胞分化 (opens a new tab) 成它们本应成为的脂肪细胞。 在 2013 年，他的实验室表明，由 mitochondria 产生的活性氧 是小鼠皮肤发育中的重要信号 (opens a new tab)。 然后，在 2023 年，在一项发表在 Nature 上的实验中，他和他的团队再次发现，没有健康、功能正常的 mitochondria，细胞特化就无法发生。 在小鼠模型中，具有缺陷 mitochondria 的干细胞引发了一种应激反应——一系列分子信号，激活细胞核中的应激反应基因——然后细胞停滞不前，无法成为肺细胞 (opens a new tab)。 小鼠的肺部发育失败，它们死亡了。 西北大学的生物学家 Navdeep Chandel 一生都在阐明 mitochondrial 信号如何影响细胞特化和动物发育。 Northwestern Medicine Chandel 总结说，应激反应是当 mitochondria 遇到 metabolic 问题时，向细胞核发出的停止发育的紧急信息。

“当我们开始这些实验时，大多数人会说，‘天哪，多么愚蠢的实验，你会得到死亡的细胞，’” 他说道。“但等等。我们没有看到这一点。我们已经看到了具体的缺陷——这些缺陷是 [细胞] 没有分化。我认为这很酷。”

在过去的几年里，其他研究项目已经独立地将 mitochondria 的紧急应激反应与细胞未能分化联系起来。例如，在果蝇中，一部分组织中 metabolic 酶的缺陷会触发一种应激反应，从而 停止整个动物的生长和发育 (opens a new tab)。通过基因阻断应激反应，研究人员逆转了这种效应。

最近，在 2025 年 2 月的 Science 杂志上，密歇根大学的内分泌学家 Scott Soleimanpour (opens a new tab) 发现，在具有缺陷 mitochondria 的小鼠中，beta 细胞 (产生胰岛素的特殊细胞) 正在去分化——失去它们作为 beta 细胞的身份 (opens a new tab) 并恢复到更不成熟的状态。通过抑制应激反应，他的团队可以使 beta 细胞重新分化，就像 Chandel 在他的小鼠中抑制肺细胞的应激反应时，可以恢复肺细胞一样。 What Makes Life Tick? Mitochondria May Keep Time for Cells developmental biology

What Makes Life Tick? Mitochondria May Keep Time for Cells

September 18, 2023 [ Comment ](https://www.quantamagazine.org/how-metabolism-can-shape-cells-destinies-20250321/<https:/www.quantamagazine.org/what-makes-life-tick-mitochondria-may-keep-time-for-cells-202