大脑中神秘的液体流动：探究脑脊液之谜
An editorially independent publication supported by the Simons Foundation.
The Mysterious Flow of Fluid in the Brain
日期：2025年3月26日
关于大脑如何清除分子废物的流行假设，可能有助于解释为什么睡眠让人感觉神清气爽，但这一假设目前备受争议。
没有人知道脑脊液(CSF)为何在我们的大脑中及其周围循环，也不知道是什么控制着它的流动。
Chanelle Nibbelink for Quanta Magazine
引言
作者 Veronique Greenwood 特约撰稿人2025年3月26日
大脑被包裹在颅骨内，位于脊柱之上，它的生存环境受到精心管理。它只接收特定的营养物质，这些物质经过血脑屏障的过滤；一个精细的保护膜系统环绕着它。这个特殊的空间包含着一个谜团。一个多世纪以来，科学家们一直在思考：如果任何东西都很难进入大脑，那么废物是如何排出的呢？
大脑是身体中代谢最旺盛的器官之一，这个过程必然会产生需要清除的副产品。在身体的其他部位，血管周围都伴随着淋巴管系统。在血液中完成使命的分子进入这些充满液体的管道，并被带到淋巴结进行处理。但是大脑中的血管没有这样的出口。总共有数百公里的血管，似乎都在这片密集而繁忙的组织中穿行，却没有相应的废物处理系统。
然而，大脑的血管周围环绕着开放的、充满液体的空间。近几十年来，这些空间中的脑脊液(CSF)引起了人们的极大兴趣。“也许脑脊液可以成为一种高速公路，以某种方式促进大脑内不同物质的流动或交换，” 伯尔尼大学研究脑脊液系统的 Steven Proulx 说道。
最近发表在 Cell 上的一篇论文包含了一份关于大脑周围正在发生什么的新报告以及其隐藏的腔室中发生的事情。罗切斯特大学的团队，由神经学家 Maiken Nedergaard 领导，他们提出，大脑血管的缓慢泵动是否能够推动液体在细胞周围、之间，甚至在某些情况下穿过细胞，从而驱动一个排水系统。在小鼠模型中，研究人员将一种发光染料注入脑脊液，操纵血管壁以触发泵动作用，并观察到染料浓度在不久后在大脑中增加。他们得出结论，血管的运动可能足以移动脑脊液，并可能将大脑的废物输送到很远的距离。
该团队在他们的解释中更进了一步。由于这种泵动——与来自心脏的熟悉的脉动不同——通常在睡眠期间观察到，他们认为也许他们的观察结果可以帮助解释为什么睡眠让人感觉神清气爽。但是，并非所有人都同意这个假设是正确的。当涉及到将某种目的归因于流经大脑的液体时，许多研究人员认为，真相仍然难以捉摸。
大脑排水
在大脑的中心是充满液体的洞穴，就像隐藏在黑暗中的巨大蓄水池，被称为脑室。脑脊液从脑室壁渗出，然后移动。在压力下，它出现在颅骨内的其他地方，向下流经颈部，进入脊柱。
神经学家 Maiken Nedergaard 的“脑淋巴假说(glymphatic hypothesis)”提出，脑脊液有助于在睡眠期间排出大脑中的废物。她的证据备受争议。
Adam Fenster, University of Rochester
科学家们已经知道一个多世纪了，在死亡的时刻，脑脊液从脊柱流入大脑。这表明活体大脑以某种方式保持着液体的流动，但没有人确切地知道它是如何或在哪里流动的。任何绘制在大脑和颅骨图上以显示其运动的箭头都不应被视为完全的真相。
“每个人都接受这里一定存在某种流动，”瑞典卡罗林斯卡研究所的血管生物学教授 Christer Betsholtz 说。“每天在脑室中产生大约半升脑脊液，它必须流出去。人们仍然在争论脑脊液从哪里流出去。”
同样在讨论中的是，它是否在离开大脑的途中带走了废物，以及至关重要的，如何带走的。有很好的证据表明，至少小分子可以通过细胞之间的空间扩散，到达脑脊液，并随着脑脊液流出大脑。事实上，一些研究人员认为，整个系统是通过被动扩散运作的。
在 2012 年，来自 Nedergaard 实验室的结果表明，存在一个更主动的过程。Nedergaard 与当时在她实验室做博士后的神经学家 Jeffrey Iliff 及其同事将一种示踪剂注入脑脊液，并观察到它迅速到达其他地方。它是如何从一个地方到达另一个地方的？他们提出，血管周围的空间与大脑深处、各个细胞之间的更小空间相连。他们还提出，脑脊液通过称为星形胶质细胞的脑细胞进入这些空间。在那里，液体可能会留下一些分子并带走另一些分子；然后，它可能会蜿蜒返回血管周围的空间，从而将废物从大脑中排出。所有这些都必须由一种机制不明的流动驱动。
这是一个引人注目的想法。作为新论文的资深作者的 Nedergaard 及其同事很快通过将其与另一个谜团联系起来，使其更加引人注目：为什么睡眠似乎有益。在 2013 年的一篇论文中，她的团队写道，在睡眠和麻醉的小鼠中，脑脊液的流动更多，而不是在清醒的小鼠中——也许在睡眠期间，脑脊液会清除大脑中的废物。也许这种“洗脑”，正如头条新闻所描述的那样，可以提供一个睡眠是必要的的原因，并解释了为什么我们在睡个好觉后感觉好多了。
Mark Belan/Quanta Magazine
“我坚信睡眠的恢复作用不是记忆巩固，” Nedergaard 说。“也许部分是。但真正重要的是睡眠的管家功能。”
自从最初的研究以来，大量的论文引用了这种脑排水理论，即脑淋巴假说(glymphatic hypothesis)。这是一个引人入胜的想法，但故事的某些部分对一些研究大脑血管系统的研究人员来说，会敲响警钟。
加州大学旧金山分校研究身体液体流动的荣誉教授 Alan Verkman 认为，该理论的某些方面在物理上是不合理的——例如，据说让液体进入的通道实际上无法发挥要求它们发挥的作用。根据 Betsholtz 的说法，没有证据表明液体正在流入离开大脑的血管周围的空间。
但是，许多其他研究人员似乎已经接受了脑淋巴假说(glymphatic hypothesis)。加州大学旧金山分校医学院研究血液和淋巴管的 Donald McDonald 说，这是因为它填补了我们对大脑的理解中的一个空白。就他个人而言，他并不觉得这个理论站得住脚，但他承认它的受欢迎程度。它舒适地存在于存在谜团的空间中。
潮起潮落
任何绘制在大脑和颅骨图上以显示液体运动的箭头都不应被视为完全的真相。
想象一个密封的水瓶。为了研究这种液体的自然状态，你必须在瓶子上开一个孔。这就是研究脑脊液流动的科学家必须处理的困难。“如果你正在研究一种液体，并且你在系统中开了一个孔，你真的改变了它，”麻省理工学院的神经科学教授 Laura Lewis 说。“流体动力学很容易受到侵入性程序的干扰。”此外，活体动物的许多行为，例如呼吸和心跳，都会直接影响液体。
因此，在这个领域为新假设建立论据是很棘手的。在 Nedergaard 团队最近发表在 Cell 上的论文中，该团队希望探索一个有趣的联系，这不仅可以解释脑脊液如何在脑细胞之间泵送，还可以将该过程与睡眠联系起来。
为了进行这项研究，小鼠接受了手术，将传感器、电线和管子植入大脑中——这是一种研究水瓶的方法。研究人员的目标是在大脑中的一个点将示踪染料注入脑脊液，然后在小鼠睡眠时跟踪其振荡和动力学。
数据显示，当小鼠处于非快速眼动(NREM)睡眠阶段时，示踪剂的浓度有节奏地移动。第一作者 Natalie Haugland 表示，从位于大脑表面上方的传感器中，研究人员看到了增加和减少的模式。“它具有这种波浪模式。”
是什么驱动了这种有节奏的流动？研究人员想到了神经递质去甲肾上腺素，它会导致血管收缩。“众所周知，去甲肾上腺素可以控制血流，” Nedergaard 说。他们认为，血管收缩和放松可能会对周围的脑脊液施加足够的力，以推动其通过大脑组织。
Natalie Haugland 领导的研究表明，在非快速眼动睡眠期间，去甲肾上腺素的脉冲有助于将脑脊液泵入大脑。
Björn Sigurdsson
此外，在非快速眼动睡眠期间，去甲肾上腺素水平有节奏地变化。这种神经递质可以帮助将他们的假设联系在一起——脑脊液通过大脑组织的物理运动以及睡眠期间发生的“洗脑”。
该团队改造了小鼠，他们可以在其中打开和关闭神经递质的产生。他们看到，当去甲肾上腺素水平升高时，大脑中的脑脊液体积也会升高，这表明它以某种方式改变了液体的流动。
所有这些都必须由一种机制不明的流动驱动。
然后，为了测试血管的泵动是否可以移动脑脊液，该团队用他们可以直接操纵的血管壁改造了小鼠。他们没有像自然发生的那样缓慢地泵送血管，而是快速地移动血管壁——每 10 秒一次，而不是每 50 秒一次。“当我们这样做时，我们增加了大脑一侧的脑脊液流动，” Haugland 说，在他们泵送的一个非常小的区域。“它是非常局部的。……大脑中的其他任何地方都是一样的。”
对于 Nedergaard、Haugland 及其合作者来说，这些发现将去甲肾上腺素、血管的物理运动和大脑中脑脊液的流动联系在一起。Nedergaard 还断言，该结果与她的团队早先的发现一致，即在睡眠期间比在清醒期间有更多的大脑排水。
“我们一直在寻找为什么脑淋巴[系统]主要在我们睡觉时起作用很长时间，” Nedergaard 说。“这篇论文实际上是关于：现在我们找到了我们在睡觉时如何清洗大脑的马达或驱动器。”
但是，对于该理论的批评者来说，仍然有太多的开放空间。
压力之下
加州大学旧金山分校医学院的 McDonald 指出，这项工作非常复杂，需要许多复杂的方法。但是，他担心 Nedergaard 是在倒退着工作：寻求对其假设的解释，而不是试图找出系统实际是如何运作的。“在这篇论文中，不清楚什么是解释，什么是数据，”他说。“很早的时候，他们的解释就被替换为实际的数据。”他指出了显示流动动力学的示意图，例如，他认为没有得到支持。
Proulx 质疑示踪染料是否通过主动力移动。他说，该分子非常小，可以通过扩散传播。他想象一个实验，使用 Nedergaard 实验室以前使用过的技术，将一个大分子注入脑脊液中。如果去甲肾上腺素的有节奏释放与大脑表面传感器上较大的示踪剂的到达相关联，那将是一个令人着迷的发现。“那是我本来想看到的，”他说。在他看来，它将比该实验室迄今为止所显示的工作更清楚地将液体流动与去甲肾上腺素联系起来。
对 Nedergaard 工作的批评之所以强烈，部分原因是这个想法目前是大脑中脑脊液流动最突出的假设。如果其他研究人员能够提出可以测试的其他想法，这种情况可能会改变。另一个棘手的问题是，并非每个人在谈论脑淋巴系统时都意味着相同的事情。“有些人用‘脑淋巴’来表示‘大脑的废物运输系统’。另一些人用它来表示一种非常具体的机械模型，” Lewis 说。“很明显，大脑有并且需要一个废物清除系统。……探索它是什么以及它如何工作真的很有趣。”
相关文章：
Haugland 现在是牛津大学的博士后，她知道关于脑淋巴假说(glymphatic hypothesis)的争议。“对它有批评。我也不确定我们是否以正确的方式理解它，”她说。“越多的人真正致力于找出它是如何运作的，无论他们的假设是什么——所有这些都将有助于推动该领域向前发展，并为我们提供更多知识。”
“结果就是结果。他们展示了关于生物学的东西，”她继续说道。“我们试图问很多问题，而且我们可能并不总是很擅长它，因为我们不知道它是如何运作的——大局。”
“没有人拥有真相，”Proulx 说，关于大脑在我们的颅骨中做什么来摆脱它的废物。“有些人认为他们知道。但我认为我们不知道。”