大脑中流动的神秘液体：探秘脑脊液(CSF)之谜
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大脑被坚硬的头骨包裹，稳稳地位于脊柱之上，其生存环境受到精细的管理。它只接收特定的营养物质，这些物质经过血脑屏障的过滤；复杂的保护膜系统环绕着它。这个受到特殊保护的空间却隐藏着一个谜团。一个多世纪以来，科学家们一直在思考：如果任何物质都很难进入大脑，那么废物是如何排出的呢？
大脑是人体内代谢最旺盛的器官之一，这个过程必然会产生需要清除的副产品。在身体的其他部位，血管周围都伴随着淋巴管系统。血液中已经完成使命的分子会进入这些充满液体的管道，并被运送到淋巴结进行处理。但是，大脑中的血管却没有这样的出口。总计几百公里的血管，似乎都在这个密集、繁忙工作的组织中穿行，却没有任何相应的废物处理系统。
然而，大脑的血管周围存在开放的、充满液体的空间。近几十年来，这些空间中的脑脊液(CSF)引起了人们极大的兴趣。瑞士伯尔尼大学研究 CSF 系统的 Steven Proulx 说：“也许 CSF 可以成为一种高速公路，用于大脑内不同物质的流动或交换。”
最近发表在 Cell 上的一篇论文，报告了关于大脑周围 (opens a new tab) 和其隐藏腔室中的新发现。罗切斯特大学的神经学家 Maiken Nedergaard (opens a new tab) 领导的一个团队，提出了一个问题：大脑血管的缓慢泵送是否能够推动液体在大脑细胞周围、之间，甚至在某些情况下穿过细胞，从而驱动一个引流系统？在小鼠模型中，研究人员将一种发光染料注射到 CSF 中，操纵血管壁以触发泵送作用，并观察到染料浓度在不久后的大脑中增加。他们得出结论，血管的运动可能足以移动 CSF，并可能将大脑的废物输送到远距离的地方。
该团队在他们的解释中更进了一步。因为这种泵送——不同于来自心脏的熟悉脉冲——通常在睡眠期间观察到，他们认为他们的观察结果可能有助于解释为什么睡眠会让人感到神清气爽。但是，并非所有人都同意这个假设是合理的 (opens a new tab)。当谈到将目的归因于流经大脑的液体时，许多研究人员认为，真相仍然难以捉摸。
大脑引流
在大脑的中心是充满液体的洞穴，就像隐藏在黑暗中的巨大蓄水池，被称为脑室。脑脊液从脑室壁渗出，然后移动。在压力下，它从头骨内的其他地方涌出，顺着脖子向下流动，进入脊柱。
科学家们一个多世纪以来都知道，在死亡的时刻 (opens a new tab)，CSF 从脊柱流入大脑。这表明活着的大脑以某种方式保持着这种物质的流动，但没有人确切知道它是如何或在哪里流动的。任何绘制在大脑和头骨图表上以显示其运动的箭头都不应被视为完全的事实。
瑞典卡罗林斯卡研究所的血管生物学教授 Christer Betsholtz (opens a new tab) 说：“每个人都承认这里一定存在某种流动。每天大约有半升 CSF 在脑室中产生，而且必须排出。人们仍然在争论脑脊液从哪里排出。”
同样在讨论中的是，它是否在离开大脑的途中带走了废物，以及至关重要的是，如何带走的。有充分的证据表明，至少小分子可以通过细胞之间的空间扩散，到达 CSF，并随着它一起离开大脑 (opens a new tab)。事实上，一些研究人员认为，整个系统都是通过被动扩散来工作的。
2012 年，来自 Nedergaard 实验室的结果表明，存在一个更活跃的过程。Nedergaard 与神经学家 Jeffrey Iliff (opens a new tab)（当时是她实验室的博士后）及其同事，将示踪剂注射到脑脊液中 (opens a new tab)，并观察到它迅速到达其他地方。它是如何从一个地方到达另一个地方的呢？他们提出，血管周围的空间与大脑深处、个体细胞之间的更小空间相连。他们还提出，CSF 通过称为星形胶质细胞的脑细胞进入这些空间。在那里，液体可能会卸下一些分子并拾取另一些分子；然后，它可能会蜿蜒返回到血管周围的空间，从而将废物移出大脑。所有这些都必须由一种机制尚不确定的流动来驱动。
这是一个引人注目的想法。作为新论文的资深作者，Nedergaard 和她的同事们很快将其与另一个谜团联系起来，从而使其更具吸引力：为什么睡眠似乎有益。在 2013 年的一篇论文中，她的团队写道，在睡眠和麻醉的小鼠中，脑脊液的流动更多 (opens a new tab)，而不是在清醒的小鼠中——也许在睡眠期间，CSF 会将废物从大脑中清除出去。正如新闻标题所描述的那样，这种“大脑清洗”可能提供了一个为什么睡眠是必要的 (opens a new tab)的原因，并解释了为什么我们在睡了个好觉后感觉好多了。
Nedergaard 说：“我坚信睡眠的恢复部分不是记忆巩固。也许部分是这样。但真正重要的是睡眠的管家功能。”
自从那些最初的研究以来，大量论文 (opens a new tab) 引用了这种大脑引流理论，称为淋巴系统假说(glymphatic hypothesis)。这是一个引人入胜的想法，但故事的某些部分对一些研究大脑血管系统的研究人员提出了警告 (opens a new tab)。
加州大学旧金山分校研究人体内液体流动的荣誉教授 Alan Verkman (opens a new tab) 认为，该理论的某些方面在物理上是不合理的——例如，据说允许液体进入的通道实际上无法发挥所需的作用。根据 Betsholtz 的说法，没有证据表明液体正在流入离开大脑的血管周围的空间。
但是，许多其他研究人员似乎已经接受了淋巴系统假说。加州大学旧金山分校医学院研究血液和淋巴管的 Donald McDonald (opens a new tab) 说，这是因为它填补了我们对大脑的理解中的一个空白。就他个人而言，他认为该理论站不住脚，但他承认它的受欢迎程度。它很自然地填补了存在谜团的空间。
潮起潮落
任何绘制在大脑和头骨图表上以显示液体运动的箭头都不应被视为完全的事实。
想象一个密封的水瓶。要研究这种液体在其自然状态下的情况，你必须在瓶子上开一个孔。这就是研究 CSF 流动的科学家必须处理的困难。“如果你正在研究一种液体，并且你在系统中开了一个孔，你实际上改变了它，”麻省理工学院的神经科学教授 Laura Lewis (opens a new tab) 说。“流体动力学很容易被侵入性手术扰乱。”此外，活体动物的许多行为，例如呼吸和心跳，都会直接影响液体。
因此，在这个领域建立一个新假设的案例是很棘手的。在 Nedergaard 团队最近发表的 Cell 论文中，该团队希望探索一个有趣的联系 (opens a new tab)，这不仅可以解释 CSF 如何在大脑细胞之间泵送，还可以将该过程与睡眠联系起来。
为了进行这项研究，小鼠接受了手术，将传感器、电线和管道植入大脑中——这是研究水瓶的一种方式。研究人员的目标是将示踪染料注射到大脑中一个点的 CSF 中，然后在小鼠睡觉时跟踪其振荡和动态。
数据显示，当小鼠处于非快速眼动 (NREM) 睡眠阶段时，示踪剂的浓度会规律地移动。第一作者 Natalie Haugland 说，从位于大脑表面的传感器上，研究人员看到了一个增加和减少的模式。“它有这种波浪模式。”
是什么在驱动这种有节奏的流动？研究人员想到了神经递质去甲肾上腺素，它会导致血管收缩。Nedergaard 说：“众所周知，去甲肾上腺素可以控制血流。”他们认为，血管的收缩和放松可能会对周围的脑脊液施加足够的力，从而推动它通过大脑组织。
更重要的是，在 NREM 睡眠期间，去甲肾上腺素的水平会规律地变化。这种神经递质可能有助于将他们的假设联系在一起——CSF 通过大脑组织的物理运动以及睡眠期间发生的“大脑清洗”。
该团队对小鼠进行了基因改造，他们可以在其中打开和关闭神经递质的产生。他们看到，当去甲肾上腺素水平上升时，大脑中 CSF 的体积也上升，这表明它以某种方式改变了液体的流动。
然后，为了测试血管的泵送是否可以移动 CSF，该团队用他们可以直接操纵的血管壁对小鼠进行了基因改造。他们没有像自然发生的那样缓慢地泵送血管，而是快速地移动血管壁——每 10 秒一次，而不是每 50 秒一次。Haugland 说：“当我们这样做时，我们增加了大脑一侧的 CSF 流动”，在他们泵送的非常小的区域内。“它是非常局部的。……大脑中的其他任何地方都是一样的。”
对于 Nedergaard、Haugland 及其合作者来说，这些发现将去甲肾上腺素、血管的物理运动以及大脑中 CSF 的流动联系在一起。Nedergaard 还断言，这些结果与她的团队早期的发现一致，即睡眠期间的大脑引流比清醒时更多。
Nedergaard 说：“我们一直在寻找为什么淋巴[系统]主要在我们睡觉时工作很长时间的原因。这篇论文真正讲述的是：现在我们已经找到了我们在睡觉时如何清洗大脑的马达或驱动器。”
然而，对于该理论的批评者来说，仍然存在太多的开放空间。
压力之下
加州大学旧金山分校医学院的 McDonald 指出，这项工作非常复杂，需要许多复杂的方法。然而，他担心 Nedergaard 正在倒退：寻求对其假设的解释，而不是试图找出系统实际是如何工作的。“在这篇论文中，不清楚什么是解释，什么是数据，”他说。“很早的时候，他们的解释就被实际的数据所取代了。”例如，他指出了显示他没有看到支持的流动动力学的示意图。
Proulx 质疑示踪染料是否通过主动力移动。他说，这种分子非常小，可以通过扩散来移动。他想象了一个实验，使用 Nedergaard 实验室以前使用过的技术，将一个大分子注入 CSF 中。如果去甲肾上腺素的有节奏释放与大脑表面传感器上较大示踪剂的到达相关联，那将是一个令人着迷的发现。“那是我希望看到的，”他说。在他看来，这将比实验室迄今为止所展示的工作更清楚地将液体流动和去甲肾上腺素联系起来。
对 Nedergaard 工作的强烈批评部分是因为这个想法目前是大脑中 CSF 流动最突出的假设。如果其他研究人员可以引入可以测试的其他想法，这种情况可能会改变。另一个问题是，当人们谈论淋巴系统时，并非所有人都有相同的含义。“有些人用‘淋巴’来表示‘大脑的废物运输系统’。其他人用它来表示一个非常具体的机制模型，”Lewis 说。“很明显，大脑有并且需要一个废物清除系统。……探索那是什么以及它是如何工作的，真的很有趣。”
Haugland 现在是牛津大学的博士后，她意识到了关于淋巴系统假说的争议。“有人批评它。我也不确定我们是否以正确的方式理解它，”她说。“无论他们有什么假设，越多的人真正努力找出它是如何工作的，所有这些都将有助于推动该领域向前发展，并为我们提供更多的知识。
“结果就是结果。它们显示了关于生物学的一些东西，”她继续说道。“我们正在努力提出很多问题，也许，我们一直不太擅长这样做，因为我们不知道它是如何工作的——整个大局。”
关于大脑在我们的头骨里做什么来摆脱废物，“没有人掌握真理，”Proulx 说。“有些人认为他们知道。但我认为我们不知道。”