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SAN DIEGO — 封装在名为纳米颗粒的微小脂肪容器中的 RNA 疫苗，拯救了数千万免受 COVID-19 的侵害。现在，研究人员正尝试使用类似的纳米颗粒来对抗另外两个主要的杀手：由流感等肺部感染引起的呼吸衰竭，以及导致心脏病和中风的动脉粥样硬化。在这两种疾病中，血管内壁的内皮细胞都会发生功能障碍，导致关键基因的表达下调。本周在 American Chemical Society (ACS) 会议上展示的最新研究表明，携带 RNA 有效载荷的纳米颗粒可以重新启动这些基因，有望从根本上解决这些疾病。

麻省理工学院的纳米颗粒疗法先驱 Robert Langer 表示，纳米颗粒是医学领域一种常用的工具，但利用它们来治疗内皮细胞的方案是“出色的工作”。新罕布什尔大学的生物材料专家 Won Hyuk Suh 在 ACS 会议上组织了本次科学会议，他指出这些发现是初步的，但称它们“非常有趣且有前景”。这些发现已于 1 月份发布在 bioRxiv 预印本服务器上。

动脉粥样硬化和由流感等感染引起的呼吸衰竭似乎没有什么共同之处。但两者都涉及内皮细胞的炎症。在急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的情况下，炎症导致肺部微小气囊（或肺泡）附近的毛细血管中的内皮细胞降低 KLF2 的水平，KLF2 是一种“转录因子”蛋白，有助于调节一系列健康细胞功能所需的其他基因。结果，这些毛细血管变得多孔，将液体泄漏到肺泡中，从而阻止氧气扩散到血液中，通常会导致患者死亡。

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在动脉粥样硬化中，被称为斑块的脂肪沉积物的初始积累会扰乱血液的正常平稳流动，导致附近的内皮细胞产生较少的脂质代谢酶 PLPP3。这会进一步加剧炎症和斑块的形成，从而阻塞动脉并引发心脏病发作或脱落并导致中风。

现有的治疗方法，例如用于 ARDS 患者的机械呼吸机和用于动脉粥样硬化的降胆固醇药物，并不能直接解决内皮细胞功能障碍。因此，几年前，由芝加哥大学的 Matthew Tirrell 和 Yun Fang（分别是一位化学工程师和一位血管生物学家）领导的研究人员开始研究他们是否可以设计纳米颗粒，以将 KLF2 或 PPLP3 的信使 RNAs 的拷贝传递到错误的细胞。他们希望信使 RNA 消息会被细胞的蛋白质构建机器读取并产生蛋白质的拷贝，从而恢复患病细胞的健康功能。

为了将纳米颗粒靶向细胞，Tirrell 的团队为它们配备了一个短蛋白片段或肽，旨在靶向 VCAM1，VCAM1 是一种在发炎的内皮细胞上发现的细胞表面受体。

在 ACS 会议上，Tirrell 实验室的博士后 Zhengjie Zhou 报告说，在试管中，这些颗粒靶向功能失调的内皮细胞，而让正常的内皮细胞保持原样。正如希望的那样，它们的 RNA 有效载荷提高了 KLF2 和 PPLP3 的产量。在 ARDS 和动脉粥样硬化的小鼠模型中，纳米颗粒增加了这些所需蛋白质的水平并缓解了疾病的迹象。

例如，在感染了 H1N1 流感病毒的小鼠中，纳米颗粒使肺损伤和表明 ARDS 的免疫活动严重程度降低了大约一半。在动脉粥样硬化测试中，接受治疗的动物在斑块积聚部位的血管炎症减少了 83%。它们的斑块也显示出稳定和变得不易破裂并引发心脏病发作或中风的迹象。

Zhou 承认“仍然有很多障碍需要克服。” 例如，过去的研究表明，在小鼠中似乎有效的纳米颗粒有时会在较大的动物（包括人类）中引发免疫反应。但 Suh 认为，新的纳米颗粒可能会避免该问题，因为它们“定义明确”，因此不太可能掺入引发免疫的成分。

Zhou 指出，另一个障碍是，恢复大型组织的健康功能将需要比疫苗中使用的 RNA 剂量大得多的 RNA 剂量，从而增加了副作用的几率。但是，他补充说，医生可能可以通过简单地注射几针低剂量来解决这个问题。“我们可以重复给予，”Zhou 说。如果这些早期结果成立，数百万人可能会受益。

更正，4 月 1 日上午 10:30： 此故事的早期版本错误地将内皮细胞称为上皮细胞，现已更正。还添加了芝加哥大学研究人员的名字。 doi: 10.1126/science.zqbtd4b