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真菌感染在全球范围内日益增多。根据 Manchester Fungal Infection Group 的一项研究，2022 年约有 650 万人感染了致病真菌，约 380 万人因此死亡——几乎是 2012 年的两倍。即使使用被称为抗真菌药物的药物，由烟曲霉 (Aspergillus fumigatus) 引起的侵袭性感染的死亡率也高达 85%。 随着耐药真菌菌株的增加，治疗变得更加困难，迫切需要新的疗法。

来自维尔茨堡的研究团队首次成功地将小干扰 RNAs (siRNAs) 与 Amphotericin B (AmB) 封装在阴离子脂质体中，以专门针对危险的霉菌烟曲霉 (Aspergillus fumigatus)。

该研究发表在 Nanoscale 杂志上，并在封底重点介绍，证明了这种 RNAi 方法可以关闭重要的真菌基因，从而抑制病原体的生长——这是开发新型抗真菌疗法的突破性一步。

RNAi 与优化的递送技术相结合

为了专门针对霉菌烟曲霉 (Aspergillus fumigatus)，研究人员将 RNAi 方法与来自纳米医学的优化递送技术相结合。核糖核酸 (RNA) 在遗传信息的实现中起着核心作用。RNA 干扰 (RNAi) 的作用类似于“基因开关”，选择性地沉默特定基因。它使用专门的 RNA 分子，例如小干扰 RNA (siRNA) 或 microRNA (miRNA)，来阻断蛋白质生产所需的遗传指令。

“我们的研究建立在 RNA 干扰的发现之上，该发现获得了 2006 年的诺贝尔医学奖。虽然 siRNA 疗法已经用于遗传疾病，但我们的工作是首次成功地将该技术应用于感染模型中对抗人类致病真菌。真菌和人类之间的遗传差异提供了独特的治疗机会，”第一作者，来自维尔茨堡大学医院 (UKW) 实验分子医学中心 (ZEMM) 和医学系 II 的 Yidong Yu 博士解释说。

真菌控制的技术突破

最大的挑战之一是以某种方式包装 siRNA，使其能够穿透真菌厚厚的细胞壁。“诀窍是将阴离子脂质体与少量抗真菌药物 Amphotericin B 结合起来，”共同第一作者 Theresa Vogel 报告说。

阴离子脂质体是带有负电荷的微小脂肪囊泡。Amphotericin 是一种经过验证的抗真菌药物，可使真菌细胞壁更具渗透性，从而使 siRNA 能够穿透真菌细胞并专门抑制真菌生长所需的三个关键基因。

这个概念是研究人员与 UKW 医学和牙科功能材料研究所 (FMZ) 的 Krystyna Albrecht 博士和 Jürgen Groll 教授密切合作开发的，他们测试了各种纳米颗粒策略，直到取得突破。

该研究的另一个创新之处是使用昆虫幼虫代替小鼠作为感染模型，以减少哺乳动物的动物试验。“这项工作表明了跨学科合作如何实现纳米医学中的创新方法，”共同资深作者 Albrecht 强调说。

“我们的研究结果表明，这种方法显着减少了感染模型中的真菌生长，并作为概念验证，证明了 siRNA 作为对抗人类真菌感染的有前途的工具的有效性，”UKW 医学系 II 的资深作者 Andreas Beilhack 教授总结道。

“这项研究特别重要，因为烟曲霉 (Aspergillus fumigatus) 的感染在全球范围内正在增加，并且对常见抗真菌药物的耐药性变得越来越普遍。siRNA 策略不仅可以用于对抗烟曲霉 (Aspergillus fumigatus)，还可以用于对抗其他危险的真菌病原体。”

更多信息： Yidong Yu 等人，Enhanced antifungal activity of siRNA-loaded anionic liposomes against the human pathogenic fungus Aspergillus fumigatus, Nanoscale (2024). DOI: 10.1039/D4NR03225J