A protein folding mystery solved Credit: PRX Life (2025). DOI: 10.1103/PRXLife.3.013018

在生物体内，每一种蛋白质（一种由数百个氨基酸组成的生物聚合物）都执行特定的功能，例如催化、分子运输或 DNA 修复。为了执行这些功能，它们必须折叠成特定的形状。这是一个复杂的过程，对生命至关重要。尽管该领域取得了进展，但关于该过程仍有许多未解之谜。

一项发表在 PRX Life 上的研究为此问题提供了一些线索，并可能带来设计蛋白质的新方法，用于药物治疗、新型生物材料和其他应用。

研究人员由 Corey O'Hern 领导，他们为蛋白质数据库 (Protein Data Bank) 中所有球状蛋白质 (globular proteins) 开发了计算模型，并测量了它们的内部核心区域，以确定它们的填充密度。每种蛋白质的核心填充率 (core packing fraction) 均为 55%。也就是说，55% 的空间被原子占据。这让研究团队产生了两个问题。

“为什么它们都有相同的值？而且，具体来说，为什么这个值是 55%？”机械工程、材料科学、物理学和应用物理学教授 O'Hern 说道，“答案似乎是，当蛋白质核心发生堵塞或固化 (jam or rigidify) 时，填充率 (packing fraction) 就会停止增加。”

也就是说，组成蛋白质核心的各个氨基酸在蛋白质折叠时无法进一步压缩。物体堵塞在一起的填充率 (packing fraction) 在很大程度上取决于它们的形状。例如，球形物体在填充率 (packing fraction) 达到 64% 时会发生堵塞。

“但氨基酸具有复杂的形状 (complex shapes)。” O'Hern 说道。

“少数氨基酸相当球形，但由于侧链的原因，大多数氨基酸都是细长的，并且由于所有结合的氢原子，它们都是粗糙的。软物质物理学告诉我们，细长且凹凸不平的颗粒的堵塞堆积不如光滑、球形颗粒的堵塞堆积那么密集，这解释了 55% 的较低值。”

一个有趣的未来方向是，蛋白质核心的填充率 (protein core packing fraction) 是否可以比生理条件下发现的蛋白质更高。例如，已经有一些关于在高压下蛋白质的研究，模拟深海热液喷口中的压力，这些压力可能与有机分子的原始合成有关。

高压下蛋白质的结构表征表明，蛋白质核心的填充率 (protein core packing fraction) 可以增加到 58-60%。因此，这项研究也与我们对生命起源的理解有关。

“既然我们知道了蛋白质核心在典型折叠条件下的特性，那么蛋白质核心的填充 (protein core packing) 就不一定非要停留在 55%。” O'Hern 实验室的博士候选人、该论文的第一作者 Alex Grigas 说道。

“如果你改变溶剂条件、压力或温度跳跃，你或许能够让氨基酸更有效地堆积。”

O'Hern 补充说，蛋白质设计 (protein design) 目前专注于创建新的氨基酸序列，以设计新的蛋白质结构和功能。

“现在，这项工作开启了一种可能性，即即使使用相同的氨基酸序列 (amino acid sequence)，你也可以简单地通过改变折叠条件来设计新的蛋白质结构和功能。”

更多信息： Alex T. Grigas et al, Protein Folding as a Jamming Transition, PRX Life (2025). DOI: 10.1103/PRXLife.3.013018

期刊信息： PRX Life

由 Yale University 提供