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How a Biofilm’s Strange Shape Emerges From Cellular Geometry

By Carrie Arnold

April 21, 2025

微小的决定可能产生巨大的影响。一位软物质物理学家揭示了简单细胞集合内部的相互作用如何导致涌现的物理特性。

Comment

Biofilm的独特形状源于其组成微生物彼此及其环境之间的相互作用。

Scott Chimileski and Roberto Kolter

Introduction

By Carrie Arnold Contributing Writer

April 21, 2025

Biofilm过着一种边缘生活。这些由微生物组成的分层群落，通常只有几个细胞厚，将自己固定在界面处的固体表面上——在潮汐池中岩石与盐水相遇的地方，在根系中植物与泥土之间，或者在你牙齿上覆盖着唾液的表面上。 Biofilm是由单细胞混合而成，生长并发育成统一的生命形式，在受到胁迫时可以分裂回其组成细胞。因此，Biofilm在某种程度上既是单细胞的又是多细胞的，同时又都不是。

Biofilm具有涌现特性：只有当单个项目的系统相互作用时才会出现的特征。正是这种涌现吸引了生物物理学家Peter Yunker关注这些微生物结构。他接受过软物质物理学——一种研究可以从结构上改变的材料的学科——的训练，他对了解个体细菌之间的相互作用如何导致Biofilm的高阶结构感兴趣。

当细胞分裂且Biofilm生长时，它不会简单地向外扩张。最初是平坦、光滑的细胞层会拉伸和脉动。当细菌重新组装成扭曲和弯曲的脊和凹陷时，会出现奇怪的、粘性的形状，几乎就像群体在呼吸一样。近年来，研究人员一直在研究形状和几何结构在Biofilm中的作用，以及物理定律（例如控制细胞新陈代谢和营养物质扩散的物理定律）如何决定Biofilm的生长和繁荣。

“如果我们只关注细胞的生长速率，” Yunker说，“那么我们就错过了一个同等重要的组成部分，即涌现的群体几何结构如何影响Biofilm。”

最近，在佐治亚理工学院的实验室里，Yunker和他的团队创建了生长中的Biofilm的三维表面的详细地形图。这些测量使他们能够研究Biofilm的形状是如何从数百万个组成细菌及其环境之间无穷小的相互作用中产生的。2024年，他们在_Nature Physics_ 上描述了控制细菌细胞复杂聚集的生物物理定律。

Yunker说，这项工作很重要，不仅因为它有助于解释地球上最常见的生命形式之一的惊人多样性，而且因为它可能唤起生命最初的、犹豫不决的迈向多细胞性的步骤。在地球生命历史上，不知何故，单细胞多次进化成作为一个集体进行合作——这是涌现的另一个例子。

纽约医学院的生物物理发育生物学家Stuart Newman说：“多细胞性的特征受到物理学的强烈影响。”

科学家们越来越接近于弄清楚控制这些最初的细胞如何以及为什么聚集在一起的生物物理规则。日内瓦大学的进化细胞生物学家Omaya Dudin说，这些研究为了解可以产生令人眼花缭乱的形态的几何原理提供了线索。

他说：“我们不能仅通过观察细胞的基因组来理解细胞。” “我们需要了解它的外观。”

代谢地形

驱动微生物形成Biofilm的不是存在的孤独感，而是群居生活的好处。能够形成这种团块的微生物——许多微生物都可以，因为Biofilm是地球上最常见的生命形式之一，包含所有原核生物生命的40％到80％——获得了将自己固定在固定表面上的能力，例如我们牙齿的凹槽或巨石凹凸不平的外部。粘性的、含糖的、粘液状的细胞外基质将Biofilm成员彼此物理结合，并结合到它们生长的固体基质上。

细胞有能力合作，进行社交。这对于细胞生态学来说是内在的。

Iñaki Ruiz Trillo, Catalan Institution for Research and Advanced Studies

大量的微生物可以消化更多的营养物质，从而使该能量得到更广泛的利用。它们也不太可能成为晚餐本身，因为它们的邻居提供了物理保护。细胞的聚集体可以免受从有害化学物质到紫外线到干燥的所有物质的侵害。它们变成了社区和多细胞生物之间的某种东西。

巴塞罗那加泰罗尼亚研究与高级研究机构的进化生物学家Iñaki Ruiz Trillo说：“细胞有能力合作，进行社交。” “这对于细胞生态学来说是内在的。”

但是，群体生活也存在缺点。随着越来越多的细胞聚集在一起，氧气和营养物质变得难以扩散到所有细胞。最外层的微生物可以最多地接触到外部环境，吞噬营养物质以促进自身的生长，从而使内部细胞处于饥饿状态。

不需要大量的细胞，资源分配就会成为一个问题。哥伦比亚大学的微生物学家Lars Dietrich的研究表明，在仅50微米深的Biofilm中（相当于大约20到50个细胞），内部的氧气水平会急剧下降。这意味着Biofilm的物理结构对于该群体的集体健康至关重要。

Dietrich说：“在某种程度上，所有生物形状和形式最终都受到代谢可行性的限制。” “每种结构都需要获得营养，氧气或他们需要的其他任何东西。”

哥伦比亚大学的微生物学家Lars Dietrich发现，只有20到50个细胞厚的Biofilm也可能存在资源分配问题。

Diane Bondareff Photography

他的实验始于一小群_Pseudomonas aeruginosa_ 细菌，这些细菌在他的实验室中的琼脂板上生长——一个小的、发白的点，大致相当于本句末尾的句点的大小。随着时间的流逝，这个点越来越大。然后，在眨眼间，魔术发生了。

细菌菌落没有继续生长成一个越来越大的圆圈，而是发生了形状变化。软糖般光滑的顶部开始起皱和折皱。很快，新生的Biofilm获得了类似新皮质的折纸般的褶皱。当Dietrich改变生长培养基中的营养成分时——提供不同的糖源、更少的蛋白质或更多的盐——就会出现完全不同的地形。

在Dietrich测试的所有情况下，最终的Biofilm看起来都与从中产生的单细胞或小菌落不同。但是，当他用他的扫描电子显微镜放大时，他能够看到由数十亿个个体_Pseudomonas_组成的内部支架结构。他意识到了Biofilm的结构与其新陈代谢之间的紧密联系。

很快，新生的Biofilm获得了类似新皮质的折纸般的褶皱。

这种认识促使他深入研究Biofilm的微观解剖学。他和他的团队专注于纹路，即细菌密集堆积的垂直部分。纹路顶部的细胞有充足的氧气；底部的细胞几乎没有氧气。他的实验室发现，沿着这个梯度的细胞可以感知到不同程度的氧气，从而引发了一系列生物化学变化。基因表达发生了变化。Biofilm的粘性细胞外基质的组成和其细胞的物理排列也发生了变化。Dietrich及其同事于2024年在_PLOS Biology_ 中发表了他们的结果。

因此，Biofilm的形状会改变营养物质的可用性，而营养物质的可用性会改变新陈代谢和细胞的存活。Dietrich说：“通过沿这些梯度使用不同类型的新陈代谢，[Biofilm]可以确保每个人都能生存。”

Yunker说，确定结构如何影响营养物质的可用性很重要。但是他想进一步研究Biofilm的几何形状，以了解细胞之间的相互作用如何首先产生奇怪的形状。

微生物物理学

凭借其在软物质物理学方面的背景，Yunker从不同的角度思考Biofilm皱纹的出现。他在显微镜下观察到的Biofilm使他想起了一种叫做胶体的物质，这是他在博士生时期研究的。当小颗粒分散在另一种材料中时，就会产生胶体——例如，明胶是一种胶体固体，蛋黄酱是一种胶体液体，雾是一种胶体气体。组成Yunker研究过的胶体的颗粒大小与细菌大致相同。与Biofilm一样，胶体的各种物理特性都源于相邻颗粒之间的简单相互作用。

Yunker说：“[胶体]仅通过其物理相互作用就可以表现出非常复杂，非常有趣的集体现象。” “一个粒子推另一个粒子，这又推其他粒子，从而导致一系列相互作用，然后产生全面的现象。”

与Biofilm一样，在胶体中，这些相互作用受两种相反的力量支配。一种是排斥性的：两个颗粒或两个细胞不能在同一时间物理地占据同一空间。另一种力是吸引力。细胞覆盖着粘性蛋白，可以将两个细胞连接在一起，很像结合胶体的介质。如果排斥力更强，则细胞不会聚集。但是，如果吸引力更强，则可以引发Biofilm的初始形成。

胶体与Biofilm的区别在于生长，Biofilm必须在水平方向和垂直方向之间取得平衡。这与城市扩张没什么不同。德克萨斯州休斯顿和纽约州皇后区都居住着大约230万人，但它们的城市几何结构却完全不同。在休斯顿周围，廉价而充足的土地使居民可以分散开来，主要是水平增长。另一方面，皇后区被水和周围的城市包围，因此居民建造了更多的垂直建筑。这就是为什么有230万居民居住在休斯顿的640平方英里和皇后区的109平方英里的土地上。

就像德克萨斯州人和纽约人一样，Biofilm权衡了水平与垂直增长之间的权衡。“一个细胞在任何时候都只能在一个地方，” Yunker说。“Biofilm边缘的细胞向上生长的越多，它们向外生长的就越少。” 这导致了一种细胞几何形状，Yunker发现这种形状在Biofilm的整体适应性中起着巨大的作用，这种适应性通过其扩张和吸收营养的能力来衡量。

Seeing the Beautiful Intelligence of Microbes

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麻省理工学院的机械工程师和生物物理学家Ming Guo说：“当我们看动物时，首先想到的是几何形状，” 他没有参与这项研究。“在底层是细节——遗传学、表观遗传学、蛋白质图谱和细胞类型——它们共同定义了整个生物学。”

Yunker决定专注于Biofilm的前缘——细胞最活跃地生长、分裂和塑造新兴结构的外围。为了测量那里的生长，Yunker使用了白光干涉术，这是一种使用光波的干涉图样来测量具有纳米分辨率的物理特性的技术。

利用_Vibrio cholerae_ 细菌的Biofilm，Yunker的团队将新兴Biofilm的形状描述为类似于隐形眼镜的球形帽。最终，帽子长得太厚了，营养物质无法从琼脂板向上扩散到帽子顶部的细胞，氧气也无法从空气向下扩散到帽子底部的细胞。

在这种情况下，一个真正的单细胞只会移动到其他地方。但是，生长中的Biofilm中间的细胞通过细胞外基质粘合在一起。这些细胞离食物太远而无法获取能量，并且离新鲜空气太远而无法获得氧气，因此它们被卡住了。由于缺乏营养，它们的分裂速度较慢——几乎不足以维持球形帽的形状，球形帽开始变形。

Yunker发现，无论Biofilm变得多么大，外边缘的几何形状都保持不变。

当中间部分塌陷时，Biofilm的扩展外围不会塌陷。该前缘保留了它作为球形帽的一部分时的形状，并且在整个集合中出现了一种全新的形状。

Yunker发现，无论Biofilm变得多么大，外边缘的几何形状都保持不变。这种一致的几何形状是细胞之间及其与环境相互作用的结果。他说：“一切都归结为边缘细胞堆的形状。” “这才是最重要的。”

Yunker和他的团队走得更远，测量了Biofilm的扩展唇与其基质之间的接触角——这是边缘细胞数量以及这些细胞“粘性”的函数。Biofilm细胞基质的粘性由多种因素决定，例如其化学成分以及组成微生物的大小和形状。

垂直生长和水平生长之间出现了权衡。具有较高接触角的较粘的细胞显示出增加的垂直生长和降低的水平扩散能力。另一方面，不太粘的细胞具有较低的接触角，并且更容易在表面上扩散。

研究人员发现，外围的接触角是Biofilm整体生长和适应性的最重要因素。它决定了营养物质的可用性、细胞分裂的速率以及细菌死亡的速率。反过来，这三个因素的组合最终控制了新兴Biofilm的复杂结构。

“我们认为这很可能是自然界中非常普遍的现象，在许多情况下，当您拥有简单的细胞集体时，仅通过它们相互作用这一事实，就会导致涌现的物理特性，” Yunker说。“这些通常会产生生物学后果。”

研究发育中胚胎几何形状的Guo说，Yunker关于接触角的工作是局部因素如何对生命产生宏观影响的关键示例。他说，这些结果对他的实验室以及我们对一组个体细胞如何成为一个多细胞个体的理解具有重要意义。

他说：“这将对我们进一步深入研究和理解调节细胞如何与其邻居交谈的规则非常有趣。” 他希望研究人员能够在这项工作的基础上展示这些局部通信如何导致全局形状的出现。Guo说，有了足够的信息，他也许有一天能够根据这些细胞间的相互作用来预测生物的最终形式。

他说：“这就是梦想。” “我们希望有一个大的、统一的模型。”