肿瘤来源的红细胞生成素在癌症免疫中作为免疫抑制开关

[中文正文内容]

Erythropoietin (EPO) 是一种刺激骨髓中红细胞生成的激素。EPO 刺激剂已被用于治疗癌症患者的贫血，但一些研究表明，这种治疗可能会对生存产生负面影响。Chiu 等人揭示了这个难题，他们发现肿瘤细胞需要分泌 EPO 来躲避免疫攻击（参见 Armouk 和 Van Ginderachter 的观点文章）。在肝癌模型中，肿瘤来源的 EPO 水平升高与免疫抑制性肿瘤微环境相关。阻断肿瘤分泌的 EPO 或巨噬细胞上的 EPO 受体均能促进 T 细胞浸润并改善对肝细胞癌的控制。因此，EPO/EPO 受体通路可能作为切换癌症免疫的开关。—Priscilla N. Kelly

结构化摘要

引言

患有炎症（富含 T 细胞）肿瘤的癌症患者，表明存在活跃的抗肿瘤免疫反应，通常可以从免疫检查点阻断 (ICB) 疗法中获益。然而，尽管存在理论上应该触发免疫反应的肿瘤突变，但大多数患者的肿瘤是非炎症性的（缺乏 T 细胞），无法从 ICB 中获益。这些非炎症性肿瘤通常富含免疫抑制性巨噬细胞和中性粒细胞，这些细胞会阻碍 T 细胞的启动、激活和归巢，而这些是促进抗肿瘤免疫的关键过程。然而，决定肿瘤免疫细胞谱或免疫类型的机制仍然知之甚少。

理论基础

为了研究控制抗肿瘤免疫和肿瘤免疫类型的因素，我们利用体细胞基因编辑技术，开发并比较了具有炎症或非炎症肿瘤微环境 (TME) 的自发性肝细胞癌 (HCC) 小鼠模型。值得注意的是，仅在非炎症肿瘤模型中观察到血浆 EPO 水平和脾肿大升高，与肿瘤大小无关，且没有贫血迹象。EPO 是一种以刺激红细胞生成而闻名的糖蛋白激素，最近也被认为参与了炎症消退的其他生物学过程。临床上，EPO 的高表达与包括 HCC 在内的几种癌症的不良预后以及调节性 T 细胞 (Treg 细胞) 和调节性巨噬细胞等免疫抑制细胞的积累有关。因此，我们假设 EPO 可能在促进免疫抑制性、非炎症性 TME 中发挥关键作用。

结果

通过功能获得（在炎症肿瘤中 EPO 过表达）和功能丧失（在非炎症肿瘤中 EPO 缺失）的方法，我们确定肿瘤分泌的 EPO 通过促进 Treg 细胞同时减少 CD8+ 效应记忆 T 细胞 (TEM 细胞) 来自主地塑造 TME 的免疫图谱，从而促进免疫逃避。由于我们观察到免疫调节巨噬细胞是人和小鼠 HCC 中主要的 EPO 受体阳性 (EPOR+) 细胞群，因此我们假设 EPOR+ 巨噬细胞直接介导 EPO 的作用，并且对于防止 HCC 中的免疫监视至关重要。我们发现，巨噬细胞中 EPOR 的减少——通过基因缺失或巨噬细胞靶向小干扰 RNA 治疗实现——显着抑制了非炎症肿瘤的生长，甚至导致一些已建立肿瘤的自发性消退。这种作用主要由强大的 CD8+ TEM 细胞反应驱动，该反应与 ICB 协同作用。在用他莫昔芬诱导的巨噬细胞 EPOR 缺失或使用 EPOR-Fc 嵌合诱饵受体以中和 EPO 的 EPO/EPOR 信号传导的药理学抑制治疗的已建立的非炎症肿瘤中，也观察到了类似的治疗协同作用。从机制上讲，我们表明 EPO 将促炎性巨噬细胞——负责趋化因子生成和抗原呈递以募集和激活效应 T 细胞——重新编程为具有 Kupffer 细胞样特征的免疫调节巨噬细胞。最后，我们确定 NRF2（核因子红细胞 2 相关因子 2）是 EPO/EPOR 轴的关键下游介质，驱动巨噬细胞中的血红素耗竭和抗氧化剂产生，这是免疫调节巨噬细胞重编程中的关键事件。

结论

利用具有不同免疫类型的 HCC 自发性临床前模型，我们表明 EPO/EPOR 轴在巨噬细胞中发挥着免疫抑制开关的作用，维持着缺乏 T 细胞的 TME，从而对有效的抗肿瘤免疫构成了主要障碍。EPO/EPOR 的失活重新编程巨噬细胞以启动强大的抗肿瘤免疫反应，将非炎症性 TME 转化为炎症性 TME。这些发现表明 EPO/EPOR 轴是 HCC 中有希望的治疗靶点。鉴于高 EPO 表达与各种实体瘤的不良预后相关，靶向该轴可能被证明对治疗其他肿瘤也有效。

巨噬细胞中的 EPO/EPOR 信号传导会产生非炎症性肿瘤免疫类型。

肿瘤来源的 EPO 与肿瘤相关巨噬细胞上的 EPOR 结合，阻止它们分化为驱动效应 T 细胞（绿色）激活和募集的免疫刺激性巨噬细胞。相反，EPO 刺激的巨噬细胞是免疫调节性的，促进 Treg 细胞（蓝色）激活，并维持非炎症性、缺乏 T 细胞的 TME。靶向巨噬细胞中的 EPO/EPOR 轴将非炎症性 TME 转化为炎症性、免疫活性状态。

摘要

成功的癌症免疫疗法需要患者对肿瘤产生有效的免疫反应；然而，许多癌症会逃避人体的免疫系统。为了研究治疗失败的基础，我们检查了具有炎症性富含 T 细胞或非炎症性缺乏 T 细胞的肿瘤微环境 (TME) 的自发性肝细胞癌 (HCC) 小鼠模型。我们的研究表明，肿瘤细胞分泌的红细胞生成素 (EPO) 决定了肿瘤免疫类型。肿瘤来源的 EPO 通过与肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 上的同源受体 EPOR 相互作用，自主地生成非炎症性 TME。EPO 信号传导通过 NRF2 介导的血红素耗竭促使 TAM 成为免疫调节性。由于抗肿瘤 T 细胞免疫的增强，去除肿瘤来源的 EPO 或 TAM 上的 EPOR 都会导致炎症性 TME 和肿瘤消退，而与基因型无关。因此，EPO/EPOR 轴发挥着抗肿瘤免疫的免疫抑制开关的作用。

相关视角

末日血红素 作者：Sana M. Arnouk, Jo A. Van GinderachterScience2025 年 4 月 25 日

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信息与作者

信息

发表在

科学 第 388 卷 | 第 6745 期，2025 年 4 月 25 日

版权

版权所有 © 2025 The Authors，保留部分权利；独家被许可人美国科学促进会。不对原始美国政府作品提出任何权利要求。 https://www.sciencemag.org/about/science-licenses-journal-article-reuse 本文是根据Science Journals 默认许可的条款分发的。

文章版本

投稿历史

收到：2024 年 6 月 25 日 重新提交：2024 年 12 月 20 日 接受：2025 年 3 月 5 日 以印刷形式发表：2025 年 4 月 25 日

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致谢

感谢 C. Barclay 和 J. Bautista 在细胞分选方面的关键帮助，以及 H.-L. Huang 和 L. Shen 对手稿和工作的关键评估。

资金：

美国国立卫生研究院拨款 R01CA262361、P01CA244114 和 U54CA274511 (E.G.E.) 和 P01HL149626 (X.A.)。

作者贡献：

D.K.-C.C.、X.Z. 和 E.G.E. 发起了这项研究。D.K.-C.C. 和 E.G.E. 构思了这项研究并准备了手稿。D.K.-C.C. 执行了所有实验，除了由 Q.L. 和 J.R. 执行的 siRNA 负载脂质体的制备。X.Z. 生成了 EporΔLysM 小鼠并提供了智力投入。E.B.R. 提供了 Eporfl/fl 小鼠并提供了智力投入。B.Y.-L.C.、K.H.、R.L. 和 C.Z. 协助进行动物手术以及组织收集和处理。N.E.R.-F. 协助进行实验设计和 RNA-seq 分析。B.Y. 提供了抗人 EPOR 抗体和智力投入。X.A. 提供了 EpoRtdTomato 小鼠和智力投入。B.Y.-L.C. 和 K.H. 协助进行光谱流式细胞术。E.G.E. 指导了这项研究。

利益冲突：

D.K.-C.C. 是 ImmunEdge Inc. 的联合创始人。B.Y. 受雇于 ImmunEdge Inc. 并且是其股东。X.Z. 是 ImmunEdge Inc. 的联合创始人。E.G.E. 是 ImmunEdge Inc. 的创始人、股东和董事会成员。D.K.-C.C.、B.Y.、X.Y. 和 E.G.E. 是斯坦福大学附属专利申请 PCT/US2023/063997（题为“EPO 受体激动剂和拮抗剂”）的发明人。其余作者声明没有利益冲突。

数据和材料的可用性：

批量 RNA-seq 数据已存入基因表达综合数据库 (GSE290606)。表格化数据支持图表，并在数据 S1 至 S3 中提供。对质粒、EPOR 抗体和转基因小鼠品系的要求可以发送给通讯作者 E.G.E.。任何外发材料都将根据斯坦福大学与其他机构/公司之间的材料转移协议与其他外部受益人共享。评估论文结论所需的所有数据都存在于论文或补充材料中。

许可信息：

版权所有 © 2025 The Authors，保留部分权利；独家被许可人美国科学促进会。不对原始美国政府作品提出任何权利要求。https://www.science.org/about/science-licenses-journal-article-reuse

作者

从属关系

David Kung-Chun Chiu* https://orcid.org/0000-0002-9700-4707 edgareng@stanford.edu 美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学病理学系。 角色：概念化、数据管理、形式分析、调查、方法学、项目管理、资源、软件、监督、验证、可视化、撰写 - 原始草稿，以及撰写 - 审阅和编辑。 查看此作者的所有文章 Xiangyue Zhang 美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学病理学系。 角色：概念化、方法学，以及撰写 - 审阅和编辑。 查看此作者的所有文章 Bowie Yik-Ling Cheng https://orcid.org/0000-0003-0794-6133 美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学免疫、移植和感染研究所。 角色：数据管理、形式分析、调查、方法学、资源、验证，以及撰写 - 审阅和编辑。 查看此作者的所有文章 Qiang Liu 美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学心血管研究所、医学系高级药物递送和再生生物材料实验室。 角色：形式分析、调查、方法学、资源、验证，以及撰写 - 审阅和编辑。 查看此作者的所有文章 Kazukuni Hayashi https://orcid.org/0000-0003-0325-3719 美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学病理学系。 角色：数据管理、形式分析、调查、资源，以及撰写 - 审阅和编辑。 查看此作者的所有文章 Bo Yu https://orcid.org/0009-0002-4106-5380 美国加利福尼亚州山景城 ImmunEdge Inc.。 角色：概念化、资源，以及撰写 - 审阅和编辑。 查看此作者的所有文章 Ryan Lee https://orcid.org/0000-0002-3448-0730 美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学病理学系。 角色：调查。 查看此作者的所有文章 Catherine Zhang https://orcid.org/0009-0001-1256-3834 美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学病理学系。 角色：形式分析和调查。 查看此作者的所有文章 Xiuli An 美国纽约州纽约市纽约血液中心膜生物学实验室。 角色：资金获取、方法学、资源，以及撰写 - 审阅和编辑。 查看此作者的所有文章 Jayakumar Rajadas 美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学心血管研究所、医学系高级药物递送和再生生物材料实验室。 角色：形式分析、调查、方法学、项目管理、资源、监督、验证，以及撰写 - 审阅和编辑。 查看此作者的所有文章 Nathan E. Reticker-Flynn https://orcid.org/0000-0002-9963-039X 美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学耳鼻喉科 - 头颈外科。 角色：概念化、方法学，以及撰写 - 审阅和编辑。 查看此作者的所有文章 Erinn B. Rankin 美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学放射肿瘤科。 美国加利福尼亚州帕洛阿尔托市斯坦福大学斯坦福癌症研究所。 角色：概念化、方法学、资源，以及撰写 - 审阅和编辑。 查看此作者的所有文章 Edgar G. Engleman* https://orcid.org/0000-0002-2096-9279 edgareng@stanford.edu 美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学病理学系。 美国加利福尼亚州帕洛阿尔托市斯坦福大学斯坦福癌症研究所。 角色：概念化、资金获取、项目管理、资源、监督、验证、可视化、撰写 - 原始草稿，以及撰写 - 审阅和编辑。 查看此作者的所有文章

资金信息

美国国立卫生研究院：R01CA262361 美国国立卫生研究院：P01CA244114 美国国立卫生研究院：U54CA274511

备注

通讯作者。电子邮件：edgareng@stanford.edu (E.G.E.)；kcchiu@stanford.edu (D.K.-C.C.)

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