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一项新的研究发现，最近被认为是阿尔茨海默病生物标志物的基因，实际上是该疾病的病因，这归因于其先前未知的第二功能。加州大学圣地亚哥分校的研究人员利用人工智能（AI），帮助揭示了阿尔茨海默病的这个谜团，并发现了一种潜在的治疗方法，可以阻碍该基因的“身兼数职”的作用。

该研究团队于4月23日在 Cell 期刊上发表了他们的研究成果。

大约九分之一的65岁及以上的人患有阿尔茨海默病，这是痴呆症的最常见原因。 虽然某些特定基因发生突变会导致阿尔茨海默病，但这种关联仅占所有阿尔茨海默病患者的一小部分。绝大多数患者的已知致病基因没有发生突变；相反，他们患有“自发性”阿尔茨海默病，其病因尚不清楚。

发现这些病因最终可以改善医疗保健。

研究资深作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院 Shu Chien-Gene Lay 生物工程系的 Sheng Zhong 教授说：“不幸的是，阿尔茨海默病的治疗选择非常有限。而且目前的治疗效果并不理想。”

因此，Zhong 和他的团队仔细研究了 phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH)，他们之前发现它是一种潜在的血液生物标志物，可用于早期检测阿尔茨海默病。 在一项后续研究中，他们后来发现PHGDH基因的表达水平与阿尔茨海默病大脑的变化直接相关；换句话说，PHGDH基因产生的蛋白质和 RNA 水平越高，疾病就越严重。 Zhong 表示，这种相关性后来已在来自不同医疗中心的多个队列中得到验证。

研究团队对这种可重复的相关性很感兴趣，因此决定在最新的研究中调查是否存在因果关系。 研究人员利用小鼠和人脑类器官发现，改变 PHGDH 的表达量对阿尔茨海默病具有重要影响：较低的水平对应于较少的疾病进展，而增加水平则导致更多的疾病进展。 因此，研究人员确定 PHGDH 确实是自发性阿尔茨海默病的致病基因。

为了进一步支持这一发现，研究人员在 AI 的帮助下确定，PHGDH 具有先前未被发现的作用：它触发了一种通路，破坏了大脑中细胞开启和关闭基因的方式。 这种干扰会导致问题，例如阿尔茨海默病的发展。

“身兼数职”的角色

PHGDH 产生一种对丝氨酸生产至关重要的酶，丝氨酸是一种必需氨基酸和神经递质。 由于 PHGDH 的酶活性是其唯一已知的作用，研究人员假设其代谢功能必须与阿尔茨海默病的结果相关。 然而，他们设计的所有旨在证明这一点的实验都失败了。

Zhong 说：“当时，我们的研究遇到了瓶颈，我们不知道是什么机制。”

但是，他实验室的另一个未专注于 PHGDH 的阿尔茨海默病项目改变了这一切。 一年前，该项目揭示了阿尔茨海默病的一个标志：大脑中广泛存在不平衡，即细胞控制哪些基因开启和关闭以执行其特定角色的过程。

研究人员好奇 PHGDH 是否在该过程中具有未知的调节作用，他们转而寻求现代 AI 的帮助。

借助 AI，他们可以可视化 PHGDH 蛋白的三维结构。 在该结构中，他们发现该蛋白质具有一个亚结构，该亚结构与已知转录因子类别中的已知 DNA 结合域非常相似。 相似之处仅在于结构，而不在于蛋白质序列。

Zhong 说：“确实需要现代 AI 非常精确地构建三维结构才能实现这一发现。”

在发现亚结构后，该团队随后证明，借助该亚结构，该蛋白质可以激活两个关键靶基因。 这打破了微妙的平衡，导致了几个问题，并最终导致了阿尔茨海默病的早期阶段。 换句话说，PHGDH 具有先前未知的作用，独立于其酶功能，通过一种新的通路导致自发性阿尔茨海默病。

这与该团队早期的研究结果相呼应：与对照组大脑相比，阿尔茨海默病患者的大脑中产生了更多的 PHGDH 基因，并且大脑中这些增加的蛋白质触发了不平衡。 虽然每个人都拥有 PHGDH 基因，但差异归结为基因的表达水平，即它产生的蛋白质数量。

治疗选择

现在研究人员已经发现了该机制，他们想弄清楚如何进行干预，从而可能确定一种可以帮助治疗该疾病的治疗候选方案。

虽然许多当前的治疗方法都集中于治疗大脑中粘性蛋白质β-淀粉样蛋白的异常积聚，但一些研究表明，治疗这些斑块可能无效：从本质上讲，到这种积累阶段，治疗已经太晚了。 但是本研究中发现的关键通路位于上游，因此首先防止该通路可以减少淀粉样蛋白斑块的形成。

鉴于 PHGDH 是一种如此重要的酶，过去有关于其可能的抑制剂的研究。 一种名为 NCT-503 的小分子引起了研究人员的注意，因为它在抑制 PHGDH 的酶活性（丝氨酸的生产）方面不是很有效，而他们不想改变这一点。 NCT-503 还能够穿透血脑屏障，这是一个理想的特性。

他们再次求助于 AI 进行三维可视化和建模。 他们发现，由于一个结合口袋，NCT-503 可以进入 PHGDH 的 DNA 结合亚结构。 经过更多测试，他们发现 NCT-503 确实抑制了 PHGDH 的调节作用。

当研究人员在两种阿尔茨海默病小鼠模型中测试 NCT-503 时，他们发现它显着缓解了阿尔茨海默病的进展。 接受治疗的小鼠在记忆和焦虑测试中表现出显着改善。 选择这些测试是因为阿尔茨海默病患者患有认知能力下降和焦虑增加。

研究人员确实承认其研究的局限性。 其中之一是没有完美的自发性阿尔茨海默病动物模型。 他们只能在现有的具有已知致病基因突变的小鼠模型中测试 NCT-503。

尽管如此，Zhong 认为结果很有希望。

Zhong 说：“现在有一种具有已证实疗效的治疗候选药物，有可能进一步开发用于临床试验。 未来可能会出现全新的小分子类别，可用于开发未来的疗法。”

他补充说，小分子的一个优点是它们甚至可以口服，这与目前需要输液的治疗方法不同。

接下来的步骤将是优化该化合物并使其接受 FDA IND 启用研究。

论文：“Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease.” 共同作者包括加州大学圣地亚哥分校的 Junchen Chen*、Fatemeh Hadi*、Xingzhao Wen、Wenxin Zhao、Ming Xu、Shuanghong Xue、Pei Lin、Riccardo Calandrelli、John Lalith Charles Richard、Zhixuan Song、Jessica Li、Alborz Amani、Yang Liu 和 Xu Chen。

*这些作者贡献相同

这项工作部分由美国国立卫生研究院 (National Institutes of Health) 资助（拨款 R01GM138852、DP1DK126138、UH3CA256960、R01HD107206、R01AG074273 和 R01AG078185）。

披露：Sheng Zhong 是 Genemo, Inc. 和 Neurospan, LLC 的创始人兼股东。 其余作者声明没有竞争利益。

了解更多关于加州大学圣地亚哥分校的研究和教育，请访问：Artificial Intelligence

研究合著者（从左到右）Sheng Zhong、Junchen Chen、Wenxin Zhao、Ming Xu、Shuanghong Xue、Zhixuan Song 和 Fatemeh Hadi 发现 PHGDH 基因可以触发一种通路，该通路破坏了大脑中细胞开启和关闭基因的方式，这可能会导致阿尔茨海默病等疾病的发展。 照片来源：Zhong 实验室