多巴胺发出信号：恐惧何时可以被遗忘 - 关于恐惧消退的机制研究

Dopamine signals when a fear can be forgotten

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研究发现，大脑通过多巴胺回路消除恐惧。当危险解除后，腹侧被盖区（VTA）的多巴胺神经元会激活杏仁核中的特定神经元，促进恐惧消退。这项研究揭示了多巴胺在恐惧消退中的关键作用，并指出该机制的失常可能导致焦虑和创伤后应激障碍（PTSD）。研究表明，多巴胺激活与奖励相关的杏仁核神经元，驱动积极的恐惧消退学习过程，为治疗相关疾病提供了新方向。

研究表明，当危险过去后，大脑通过一个多巴胺回路来消除恐惧。

危险会来临，但也会过去。当危险过去时，大脑会发出一个“一切安全”的信号，从而学会消除恐惧。麻省理工学院(MIT)的神经科学家的一项新研究表明，这种信号是沿着一个特定的脑区间回路释放的多巴胺。因此，该研究精确地指出了心理健康的一个潜在关键机制：当机制正常运作时，可以恢复平静；而当机制失灵时，则会延长焦虑，甚至导致创伤后应激障碍(PTSD)。

该研究的共同作者，来自资深作者Susumu Tonegawa实验室的 Michele Pignatelli di Spinazzola 表示：“多巴胺对于启动恐惧消退至关重要。”Susumu Tonegawa 是理化学研究所 - 麻省理工学院神经回路遗传学实验室 (The Picower Institute for Learning and Memory)的 Picower 生物学和神经科学教授，也是 HHMI 研究员。

2020 年，Tonegawa 的实验室表明，学习恐惧以及之后学习何时不再需要恐惧，是大脑杏仁核区域内细胞群之间竞争的结果。当小鼠学会某个地方是“危险的”（因为它在那里受到轻微的电击）时，恐惧记忆由基底外侧杏仁核 (aBLA) 前部的表达 Rspo2 基因的神经元编码。当小鼠随后学会某个地方不再与危险相关联（因为它们在那里等待并且电击不再发生）时，基底外侧杏仁核 (pBLA) 后部的表达 Ppp1r1b 基因的神经元会编码一种新的恐惧消退记忆，这种记忆会克服最初的恐惧。值得注意的是，这些相同的神经元会编码奖励感，这有助于解释为什么当我们意识到预期的危险已经减弱时感觉如此良好。

在这项新研究中，由前成员 Xiangyu Zhang 和 Katelyn Flick 领导的实验室，试图确定是什么促使这些杏仁核神经元编码这些记忆。该团队在《美国国家科学院院刊》( Proceedings of the National Academy of Sciences ) 中报告的一系列严谨的实验表明，是腹侧被盖区 (VTA) 中不同神经元群发送到不同杏仁核群体的多巴胺。

Zhang 表示：“我们的研究揭示了一种精确的机制，通过该机制，多巴胺帮助大脑消除恐惧。” Zhang 也领导了 2020 年的研究，目前是医疗保健投资公司 Orbimed 的高级合伙人。“我们发现，多巴胺激活了与奖励相关的特定杏仁核神经元，而这些神经元反过来又驱动了恐惧消退。我们现在看到，消除恐惧不仅仅是抑制它，而是一个由大脑奖励机制驱动的积极学习过程。这为理解和潜在治疗与恐惧相关的疾病（如 PTSD）开辟了新途径。”

忘记恐惧

VTA 是实验室的首要怀疑对象，因为它以编码令人惊讶的体验并用多巴胺指示大脑从中学习而闻名。该论文中的第一组实验使用了多种方法来追踪神经回路，以查看 VTA 和杏仁核中的细胞是否以及如何连接。他们发现了一个清晰的模式：Rspo2 神经元是 VTA 前部以及左右两侧的多巴胺神经元的靶标。Ppp1r1b 神经元接收来自 VTA 中部和后部区域的神经元的多巴胺输入。Ppp1r1b 神经元上的连接密度高于 Rspo2 神经元。

Neurons glow green against a black background in a section of a mouse brain. A few red specks can be seen. An inset magnifies one of these cells that has red and green staining.

来自该研究的一张经过编辑的图片显示了腹侧被盖区，用绿色突出显示了与多巴胺相关的神经元，用红色突出显示了连接到后杏仁核（在插图中放大）的一个神经元。

电路追踪表明，多巴胺可用于编码恐惧及其消退的杏仁核神经元，但这些神经元是否关心多巴胺呢？该团队表明，事实上，它们表达了神经调节剂的“D1”受体。与多巴胺连接的程度相称，Ppp1r1b 细胞比 Rspo2 神经元拥有更多的受体。

多巴胺有很多作用，因此下一个问题是，它在杏仁核中的活动是否实际上与恐惧编码和消退相关。使用一种追踪和可视化大脑中多巴胺的方法，该团队观察了杏仁核中的多巴胺，因为小鼠经历了一个为期三天的实验。在第一天，它们去了一个围栏，在那里它们经历了三次轻微的足部电击。在第二天，它们回到围栏 45 分钟，在那里它们没有经历任何新的电击——起初，小鼠因恐惧而僵住，但大约 15 分钟后放松了下来。在第三天，它们再次返回以测试它们是否确实消除了在第二天开始时表现出的恐惧。

多巴胺活动追踪显示，在第一天的电击期间，Rspo2 神经元对多巴胺的反应更大，但在第二天的早期，当预期的电击没有到来，小鼠放松了恐惧时，Ppp1r1b 神经元显示出更强的多巴胺活动。更引人注目的是，学会最强烈地消除恐惧的小鼠也显示出这些神经元处最大的多巴胺信号。

因果联系

最后一组实验试图表明，多巴胺不仅仅是可用的并且与恐惧编码和消退相关，而且实际上还会导致它们。在一组实验中，他们转向了光遗传学，这是一种使科学家能够用不同颜色的光激活或抑制神经元的技术。果然，当他们抑制 pBLA 中的 VTA 多巴胺能输入时，这样做会损害恐惧消退。当他们激活这些输入时，它加速了恐惧消退。研究人员感到惊讶的是，当他们激活进入 aBLA 的 VTA 多巴胺能输入时，即使没有任何新的足部电击，他们也可以恢复恐惧，从而损害恐惧消退。

他们确认多巴胺在恐惧编码和消退中发挥因果作用的另一种方式是操纵杏仁核神经元的多巴胺受体。在 Ppp1r1b 神经元中，过度表达多巴胺受体会损害恐惧回忆并促进消退，而敲低受体会损害恐惧消退。同时，在 Rspo2 细胞中，敲低受体减少了冻结行为。

作者写道：“我们表明，恐惧消退需要 pBLA Ppp1r1b 神经元中的 VTA 多巴胺能活动，方法是使用 VTA 末梢的光遗传学抑制和这些神经元中 D1 受体的细胞类型特异性敲低。”

科学家们在研究中谨慎地指出，虽然他们已经确定了恐惧消退学习的“教学信号”，但恐惧消退的更广泛现象发生在整个大脑中，而不仅仅是在这个单一的回路中。

但 Pignatelli di Spinazzola 表示，随着药物开发人员和精神科医生努力对抗焦虑和 PTSD，该回路似乎是一个需要考虑的关键节点。

他说：“恐惧学习和恐惧消退提供了一个强大的框架来研究广泛性焦虑和 PTSD。” “我们的研究调查了潜在的机制，为转化方法提出了多个靶点，例如 pBLA 和使用多巴胺能调节。”

Marianna Rizzo 也是该研究的共同作者。该研究得到了理化学研究所脑科学中心、霍华德·休斯医学研究所、Freedom Together 基金会和 The Picower Institute for Learning and Memory 的支持。

研究文章 Dopamine, Neuromodulators, neuromodulation, amygdala, VTA Print Share

In the media

Discover Magazine: Mice Forget Their Fears Thanks to the Flow of Dopamine Through Their Brains **Nature News & Comment: **‘Fear extinction’ signal in mouse brain offers clues about how to treat PTSD

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