工程化脂肪细胞移植抑制癌症模型中的肿瘤进展

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工程化脂肪细胞移植抑制癌症模型中的肿瘤进展研究

Show authors Nature Biotechnology (2025)Cite this article

摘要

肿瘤表现出获取和代谢营养物质的能力增强。在这里，我们移植工程化脂肪细胞，使其在营养物质方面胜过肿瘤，并表明它们可以显着减少癌症进展，这项技术称为脂肪操纵移植 (AMT)。通过上调 UCP1 来使用更多葡萄糖和脂肪酸的工程化脂肪细胞与癌细胞或异种移植瘤并排放置，从而显着抑制癌症。 在胰腺癌或乳腺癌遗传小鼠模型中移植经过调节的脂肪类器官可以抑制其生长并减少血管生成和缺氧。 将患者来源的工程化脂肪细胞与来自解剖的人类乳腺癌的肿瘤类器官共同培养，显着抑制了癌症的进展和增殖。 此外，通过诱导工程化脂肪类器官使用四环素在营养物质方面胜过肿瘤，或者将它们放置在集成的细胞支架递送平台中并将它们植入肿瘤旁边，从而削弱了癌症的生长。 最后，我们表明，上调脂肪类器官中的 UPP1 可以胜过对尿苷有依赖性的胰腺导管腺癌的尿苷并抑制其生长，证明了 AMT 的潜在定制性。

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主要内容

肿瘤是由缺氧和营养匮乏微环境中的癌细胞和非癌细胞组成的复杂组织。肿瘤微环境包含异质细胞群，包括免疫细胞、间充质支持细胞和基质成分，这些细胞促进肿瘤生长和进展1.为了在这种环境中生存，肿瘤能够重新编程代谢途径，以更好地利用周围肿瘤微环境中可用的底物，最终变得依赖这些途径以持续生长和生存2.与正常细胞相反，癌细胞中葡萄糖代谢的主要途径是有氧糖酵解，称为 Warburg 效应3.即使在有氧气和功能性线粒体的情况下，这些细胞中的葡萄糖摄取和乳酸产生也会增加3.糖酵解通量的增加允许糖酵解中间体为辅助途径提供营养，以满足增殖细胞的代谢需求。在缺氧期间，癌细胞还进行代谢重编程以增加脂质的使用，因为脂肪酸产生的能量是葡萄糖的两倍4,5.

已经有许多努力尝试针对癌症的葡萄糖和脂肪酸代谢用于治疗目的。 对于糖酵解，这些努力包括针对己糖激酶 2 (HK2) 的药物，该酶参与糖酵解的初始步骤，利用线粒体中的 ATP 使葡萄糖磷酸化，或针对葡萄糖转运蛋白（GLUT1 和 GLUT4）的药物2,6,7,8.几种药物也用于靶向癌症中的脂质代谢9,10,11,12.这些药物包括针对脂质摄取的药物（针对 LXR、CD36 和 FABP4/5 等蛋白质）、脂肪生成酶（如 ACC、ACLY、FASN 和 SCD1）以及参与细胞内脂质稳态的蛋白质（如 CPT1A、PPARG 等）13,14.此外，最近的研究表明，棕色脂肪组织 (BAT) 的冷激活通过非颤抖性产热来消耗能量，增加脂肪细胞的葡萄糖摄取和脂质代谢，并显着抑制肿瘤生长15.然而，让癌症患者长时间处于寒冷条件下具有挑战性。

在这里，我们着手开发一种治疗方法，称为脂肪操纵移植 (AMT)，它利用白色脂肪组织 (WAT) 的两个独特能力。 首先，它可以通过抽脂术轻松地在临床上提取，并通过重建手术进行移植； 其次，它可以通过上调基本转录调节因子或酶（例如解偶联蛋白 1 (UCP1)、PPARG 辅助激活因子 1 α (PPARGC1A) 或 PR/SET 结构域 16 (PRDM16) 基因）转化为类似 BAT 的组织，称为褐变或米色化16,17. 与 BAT 类似，米色脂肪细胞具有将能量转化为热量的能力，并有助于全身能量消耗34.我们展示了 UCP1、PRDM16 或 PPARGC1A 的 CRISPR 激活 (CRISPRa) 可诱导褐变，从而增加人类白色脂肪细胞和脂肪类器官中的葡萄糖和脂肪代谢。 将这些 CRISPRa 调节的脂肪细胞与各种癌细胞系（乳腺癌、结肠癌、胰腺癌或前列腺癌）共培养可显着抑制癌细胞增殖，并降低癌细胞中的葡萄糖摄取、糖酵解和脂肪酸氧化 (FAO) 能力。 将CRISPRa调节的人类脂肪类器官和癌细胞异种移植瘤（两种不同的乳腺癌细胞系、胰腺癌或前列腺癌）皮下共移植到免疫功能受损的小鼠中，导致肿瘤体积显着减小，同时缺氧和血管生成减少。将工程化脂肪类器官移植到胰腺癌或乳腺癌遗传小鼠模型中可显着抑制癌症进展。 此外，在乳腺癌模型中，我们表明它们在肿瘤附近和远处的移植都导致相似的结果。 为了进一步证明这种方法的治疗潜力，我们表明，从切除的人乳腺组织中分离的脂肪细胞可以通过 CRISPRa 以类似的方式进行操纵，并且可以抑制患者来源的乳腺癌类器官的生长以及高风险非癌性乳腺组织的增殖，例如来自 BRCA1/2 突变患者的乳腺组织。 此外，我们还展示了如何使用四环素诱导 CRISPRa 或在集成的细胞支架递送平台中植入调节的脂肪类器官，从而以可逆的方式控制这种治疗方法。 最后，为了表明这种方法可以为其他肿瘤相关的代谢程序进行定制，我们展示了脂肪类器官中尿苷磷酸化酶 1 (UPP1) 的 CRISPRa 上调如何抑制尿苷依赖性胰腺导管腺癌 (PDA) 的异种移植生长[35](https://www.nature.com/articles/</articles/s41587-024-02551-2#ref-CR35> "Nwosu, Z. C. et al. Uridine-derived ribose fuels glucose-restricted pancreatic cancer. Nature 618, 15