久坐即使锻炼也会导致大脑萎缩：一项关于久坐行为与神经退行性和认知功能相关的研究

[本文正文内容]

研究人员对老年人进行了为期7年的研究，发现即使他们经常锻炼，长时间坐着仍然与大脑体积减少和认知能力下降有关。

摘要

引言

久坐行为可能是阿尔茨海默病（AD）的一个可改变的风险因素。我们研究了久坐行为与老年人纵向脑结构和认知变化的关系。

方法

Vanderbilt Memory and Aging Project (VMAP) 的参与者 (n = 404) 在 7 年期间完成了活动记录（7 天）、神经心理学评估和 3T 脑部 MRI。横断面和纵向线性回归研究了久坐时间与脑结构和认知之间的关系。重复模型测试了载脂蛋白E (APOE) ε4状态对效应的改变。

结果

在横断面模型中，更多的久坐时间与较小的 AD 神经影像特征 (β = -0.0001, p = 0.01) 和较差的情景记忆 (β = -0.001, p = 0.003) 相关。这些关联因 APOE -ε4 状态而异。在纵向模型中，更多的久坐时间与海马体体积的更快减少 (β = -0.1, p = 0.008) 以及命名 (β = -0.001, p = 0.03) 和处理速度的下降 (β = -0.003, p = 0.02; β = 0.01, p = 0.01) 相关。

讨论

结果支持减少久坐时间的重要性，尤其是在具有 AD 遗传风险的老年人中。

亮点

1 背景

久坐行为作为衰老过程中一个重要的可改变的风险因素正受到越来越多的关注。更多的时间用于坐着与慢性疾病风险的增加有关，例如 2 型糖尿病、心血管疾病和癌症。1重要的是，最近的研究表明，增加久坐时间也可能与认知能力下降和阿尔茨海默病 (AD) 相关。2 减少久坐时间可能成为预防神经退行性变的一种有效策略。老年时期久坐行为的有害影响的机制尚未完全了解。长时间的久坐时间被认为会导致大脑和全身血管功能障碍，3 炎症增加，4 以及突触可塑性降低。5 在动物模型中，被分配到小笼子里以模拟久坐生活方式的啮齿动物表现出比那些可以使用跑轮的啮齿动物更高的氧化应激生物标志物。6 鉴于久坐行为与血管功能障碍之间的关联，7 久坐行为的负面影响对于载脂蛋白 E (APOE) -ε4 等位基因的携带者可能尤其重要，APOE -ε4 等位基因是 AD 的一个公认的遗传易感性风险因素8 和血管损伤的调节剂。9

有规律的体育锻炼是保持大脑健康的一种众所周知的生活方式策略。10 体育锻炼通过神经营养因子的上调11 和突触发生12 在老年时期对大脑结构、功能和认知产生积极影响。体育锻炼干预试验显示出减少神经退行性变的前景，尤其是在有 AD 风险的个体中。13 然而，虽然体育锻炼可以减轻久坐行为的有害影响，但它并不能完全消除与增加坐着时间相关的有害风险。14 考虑到平均老年人每天有超过 9 小时的时间处于久坐状态，15 重要的是要了解久坐行为对老年人神经退行性变和认知的影响，而与体育锻炼无关。16 研究表明，更多参与久坐行为的老年人具有更差的执行功能，17 记忆，18 和神经退行性变，尤其是在内侧颞叶19 和白质内。20 此外，一项研究表明，通过问卷调查测量的较长时间的久坐时间与轻度认知障碍 (MCI) 的较高风险相关，尤其是在 APOE -ε4 非携带者中，中位数为 3 年。21 相比之下，最近的一项研究没有发现久坐行为与基线时的整体认知障碍之间存在关联，也没有发现久坐行为与几个群体队列中 4 年期间的认知能力下降之间存在关联。22 此外，很少有研究通过调整其他类型体育锻炼的模型来检查久坐行为的独立贡献。这些混合结果可能是因为先前的研究在定义和测量久坐行为方面有所不同（通常依赖于自我报告）。2, 23 这种异质性强调需要进一步探索通过全面的神经心理学测试和结构性脑磁共振成像 (MRI) 客观测量的久坐行为，尤其是在纵向环境中。

利用久坐行为的客观测量方法，本研究使用全面的神经心理学测试在研究开始时对没有痴呆症的老年人队列中，检查了久坐时间与认知和结构性大脑变化之间的横断面和纵向关联，以了解阿尔茨海默病和相关痴呆症 (AD) 的风险。我们假设，在调整日常体育锻炼以了解久坐行为的独立贡献后，在研究开始时更多的久坐时间将与更大的神经退行性变相关，尤其是在易受 AD 病理影响的大脑区域，例如颞叶和顶叶。24 我们还假设，在研究开始时更多的久坐时间将与更差的认知相关，尤其是在受颞叶 AD 影响的领域（即记忆和语言），并且观察到的关联对于在遗传上易患 AD 的个体（APOE -ε4 携带者与非携带者）。

2 方法

2.1 研究队列

参与者来自 Vanderbilt Memory and Aging Project (VMAP) 的 Legacy 和 Expansion Cohorts，这是一项对研究开始时没有痴呆症的老年人的纵向观察研究。25 Legacy Cohort 的纳入标准要求参与者至少 60 岁，具有足够的听觉和视觉敏锐度，精通英语，并且有可靠的研究伙伴。如果参与者在认知上未受损或符合早期 MCI (eMCI)26 或 MCI27 的现有标准，则参与者会被纳入研究。Expansion Cohort 的纳入标准相同，只是参与者必须至少 50 岁并且在认知上未受损。由于 MRI 禁忌症、其他神经系统疾病史（例如，中风、痴呆、失去意识超过 5 分钟）、严重的精神疾病、心力衰竭或绝症，两个队列中的参与者均被排除在外。本研究利用从离散参与者那里收集的活动记录、神经影像和神经心理学数据，活动记录监测器在 Legacy Cohort 的 18 个月（2014-2016 年）和 3 年（2015-2018 年）访视中引入。这些参与者在 5 年（2017-2019 年）、7 年（2019-2021 年）、9 年（2021-2023 年）和 11 年（2023 年至今）的时间间隔内连续接受随访。Expansion Cohort 参与者被要求从研究开始（2021 年至今）和随访访视（包括 18 个月随访）（2022 年至今）佩戴活动记录监测器。由于基线时缺少协变量、活动记录、MRI 或神经心理学数据，参与者被排除在本研究之外。在可能的 440 名参与者中，1 名参与者因缺少神经影像数据而被排除在外，35 名参与者因缺少协变量数据而被排除在外。如果参与者有来自基线的预测因子和结果数据，以及至少一次随访访视，则参与者被纳入纵向分析 (n = 244)。有 n = 160 名参与者只有一次访视。该方案已获得 Vanderbilt University Medical Center 机构审查委员会的批准。在收集数据之前，已获得每位参与者的书面知情同意。由于数据共享中存在参与者同意限制，因此部分数据可供其他人用于重现结果或复制程序。这些数据、分析方法和研究材料可以通过联系通讯作者获得。

研究背景

  1. 系统回顾：最近的研究表明，增加久坐时间可能与认知能力下降和阿尔茨海默病 (AD) 相关。减少久坐时间可能成为预防神经退行性变的一种有效策略；然而，人们尚未完全了解老年时期久坐行为的有害影响的神经生物学机制。
  2. 解读：在横断面模型中，更多的久坐时间与受 AD 影响区域的皮质变薄和更差的情景记忆表现相关。在纵向模型中，更多的久坐时间也与较小的海马体体积、更差的命名和处理速度相关。关联因载脂蛋白 E (APOE) -ε4 携带者状态而异，由 APOE -ε4 携带者驱动。
  3. 未来方向：在调整已确定的 AD 风险和恢复力因素后，更多的久坐时间与横断面和纵向的神经退行性变和更差的认知相关。结果表明，无论体育锻炼水平如何，减少久坐时间都很重要，尤其是在具有 AD 遗传风险的老年人中。

2.2 活动记录测量

参与者被要求在非优势手腕上连续 10 天每天 24 小时佩戴一个三轴加速度计（ActiGraph GT9X Link，Actigraph，Pensacola，美国）。该设备以 30 Hz 的采样率测量三个轴上的加速度。使用 ActiLife 软件（版本 6.12.1，Actigraph，Pensacola，美国）下载和导出原始数据，并在 R 软件中使用 GGIR 软件包（版本 2.4-0，https://cran.r-project.org/web/packages/GGIR/）进行处理。28 GGIR 根据当地重力（g 单位；1 g = 9.82 m/s2；1 m g = 0.00981 m/s2）自动校准数据，审查异常高加速度，并按照先前验证的算法识别非佩戴时间。29-31 然后使用欧几里得范数减一（ENMO = √(x 2 + y2 + z2) – 1 g）量化与运动相关的加速度，以 5 秒为单位，负值截断为零。最终值以 m g 表示。

与年轻人相比，对老年人久坐行为的评估需要更高的阈值，32 因此，社区居住的老年人手腕活动记录变量的已发布阈值计算如下：(1) 久坐行为 ≤49 m g , (2) 轻度体育活动 (LPA) 50–99 m g , 和 (3) 中等到剧烈的体育活动 (MVPA) ≥100 m g。33-35 睡眠时段由 GGIR 检测并从久坐行为和体育活动的量化中排除。36, 37

不包括设备佩戴的第一天，分析了接下来连续 7 天的佩戴数据。有效的佩戴日定义为 ≥10 小时的佩戴时间。38 排除了数据有效天数少于 4 天的参与者。39 计算了每位参与者每天花在久坐行为、LPA 和 MVPA 上的平均分钟数。

2.3 多模式 3T 脑部 MRI 和 DNA 基因分型

参与者在每个时间点都接受了脑部 MRI。在 2014 年至 2017 年期间，参与者在 Vanderbilt University Institute of Imaging Science 使用 3T Philips Achieva 系统（荷兰 Best）和八通道相位阵列 SENSE 接收头线圈进行扫描。2017 年，该系统升级为 32 通道 dStream 头线圈。在 VMAP Legacy Cohort 中，使用以下参数采集 T1 加权 MPRAGE 图像：TR = 8.9 ms，TE = 4.6 ms，空间分辨率 = 1 × 1 × 1 mm3。在 Expansion Cohort 和 VMAP Legacy Cohort 从 9 年随访及以后，使用以下参数采集 T1 加权 MPRAGE 图像：TR = 6.5 ms，TE = 2.9ms，空间分辨率 = 1 × 1 × 1 mm3。

T1 图像使用已建立的多图谱分割流程进行后处理，该流程通过融合来自多个图谱和配准的解剖标签来计算一致分割。40, 41 感兴趣的区域包括灰质体积（全脑、额叶、颞叶、顶叶和枕叶、海马体）。来自 T1 加权图像的个体灰质、白质和脑脊液体积用于计算颅内体积 (ICV)。T1 加权图像使用 FreeSurfer 7.3.2 版本（http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/）单独进行后处理，以获得皮质厚度值。使用 FreeSurfer 在基线和每个随访时间点计算 AD 特征，方法是总结来自先前已识别为易受 AD 神经退行性影响的感兴趣区域（包括内嗅皮层、中间颞叶皮层、下顶叶皮层、梭状回和楔前叶）的双侧皮质厚度测量值。42, 43

由于 VMAP Legacy 和 Expansion Cohorts 之间的 T1 加权图像序列参数不同，我们使用了纵向 ComBat44 来协调来自每个分割流程的 T1 加权图像输出。纵向 ComBat 输入包括要协调的特征、批处理变量的规范以及线性混合效应模型的规范。输入特征包括来自 Desikan-Killiany-Tourville 图谱区域的皮质厚度变量。每个时间点都将会话视为独立的。

使用 Applied Biosystems（Foster City，加利福尼亚州，美国）的 TaqMan 单核苷酸多态性 (SNP) 基因分型测定法对血样进行 APOE 基因分型。在 Life Technologies 7900HT 实时 PCR 机器上完成聚合酶链反应 (PCR)，并使用 Life Technologies SDS 2.4.1 软件完成分析。

2.4 神经心理学评估

参与者在每个时间点都完成了一项全面的神经心理学协议，评估信息处理速度、语言、执行功能、视觉空间能力和情景记忆。执行功能和情景记忆组合是使用先前描述的双因子潜在变量模型创建的。45 有关措施的完整列表，请参见表 1。

表 1. 基线参与者特征。

参数 | 总数 n = 404 | APOE -ε4 非携带者 n = 273 | APOE -ε4 携带者 n = 131 | p 值
---|---|---|---|---
人口统计和健康特征
年龄，岁 | 71 ± 8.2 | 72 ± 8.6 | 70 ± 7.4 | 0.10
性别，男性百分比 | 54 | 54 | 55 | 0.83
种族，非西班牙裔白人百分比 | 85 | 85 | 85 | 0.89
教育，年 | 16 ± 2.4 | 16 ± 2.4 | 16 ± 2.3 | 0.36
Framingham 中风风险评估，总分a | 11.2 ± 4.9 | 11.1 ± 4.8 | 11.3 ± 5.0 | 0.94
收缩压 | 135 ± 17 | 135 ± 16 | 135 ± 18 | 0.70
抗高血压药物使用率，% | 50 | 49 | 51 | 0.75
糖尿病，% | 16 | 13 | 23 | 0.01
吸烟，% 当前 | 1 | 2 | 1 | 0.41
普遍存在的 CVD，% | 5 | 4 | 8 | 0.18
心房颤动，% | 6 | 6 | 5 | 0.83
左心室肥大，% | 8 | 6 | 13 | 0.01
CDR，% 0 | 78 | 81 | 74 | 0.13
平均久坐时间，分钟/天 | 807 ± 97 | 806 ± 98 | 809 ± 96 | 0.94
平均 MVPA 时间，分钟/天 | 61 ± 38 | 61 ± 40 | 60 ± 36 | 0.79
MVPA，% ≥150 分钟 | 87 | 87 | 88 | 0.78
睡眠时间，分钟/天 | 447 ± 81 | 449 ± 73 | 442 ± 75 | 0.44
颅内体积，mm3 | 1495560 ± 147238 | 1489286 ± 148630 | 1508207 ± 144141 | 0.23
脑部 MRI 结果
总灰质体积，mm3 | 651336 ± 76297 | 649125 ± 77667 | 655777 ± 73568 | 0.43
额叶体积，mm3 | 210642 ± 30213 | 209685 ± 30689 | 212564 ± 29258 | 0.35
颞叶体积，mm3 | 128921 ± 15417 | 128472 ± 15314 | 129823 ± 15643 | 0.54
顶叶体积，mm3 | 121650 ± 15350 | 121196 ± 15750 | 122565 ± 14527 | 0.30
枕叶体积，mm3 | 88400 ± 11075 | 88067 ± 11467 | 89071 ± 10250 | 0.58
海马体体积，mm3 | 7171 ± 801 | 7182 ± 784 | 7148 ± 837 | 0.74
AD 神经影像特征，mm | 2.5 ± 0.2 | 2.5 ± 0.2 | 2.5 ± 0.2 | 0.73
神经心理学结果
Boston 命名测试，总数 | 27.5 ± 2.6 | 27.7 ± 2.5 | 27.3 ± 2.7 | 0.06
动物命名，总数 | 21.1 ± 5.8 | 21.3 ± 5.7 | 20.9 ± 6.0 | 0.50
WAIS-IV 编码，总数 | 56.0 ± 14 | 56.0 ± 14 | 55.0 ± 14 | 0.82
D-KEFS 数字排序，秒 | 38.0 ± 21 | 37.0 ± 16 | 40.0 ± 21 | 0.16
执行功能综合 | 0.3 ± 0.7 | 0.3 ± 0.7 | 0.3 ± 0.8 | 0.89
Hooper 视觉组织测试，总数 | 24.9 ± 2.7 | 25.0 ± 2.6 | 24.9 ± 2.8 | 0.70
情景记忆综合 | 0.3 ± 0.9 | 0.4 ± 0.9 | 0.2 ± 0.9 | 0.11

2.5 分析计划

使用普通最小二乘估计的线性回归将平均久坐时间单独与横断面灰质体积、AD 影像特征和神经心理学表现相关联（每个模型一次测试）。这些模型针对年龄、性别、种族/民族、教育程度（年）、APOE -ε4 携带者状态（阳性、阴性）、Framingham 中风风险评估（FSRP46; 排除分配给年龄的点）、临床痴呆评定量表 (CDR) 全局评分（0，≥0.5）以解释认知状态，以及（在适当情况下）神经影像结果的 ICV 进行调整。重复这些模型，并添加 MVPA 作为协变量，以评估久坐行为对结果的独立贡献。

为了纵向检查关联，线性混合效应回归模型将基线久坐行为与纵向神经退行性变（灰质体积、AD 影像特征）和神经心理学表现（每个模型一次测试）相关联。使用了相同的协变量，包括与随访时间（年）的交互作用作为感兴趣的项。包括参与者的随机截距和随机斜率，以及一阶自回归协方差结构，以解释参与者内部的相关性并允许参与者特定的轨迹。

为了测试 APOE -ε4 状态对效应的改变，在横断面分析中，模型会使用 久坐时间 x APOE-ε4 状态 交互项重复，在纵向分析中，模型会使用 久坐时间 x APOE-ε4 状态 x 随访时间 交互项重复。然后，所有模型按 APOE- ε4 状态进行分层。进行了敏感性分析，排除了结果变量中的异常值（值 > 4 个标准差）。

为了进行额外的保守调整，对每个假设应用了 Benjamini-Hochberg 程序47，以控制多重比较的错误发现率 (FDR)，并且事后显著性设置为 p < 0.05。使用 R 4.2.2 (https://www.r-project.org) 进行了统计分析。以下 R 软件包用于分析和数据可视化：dplyr (1.1.4) broom (1.0.7)、Hmisc (5.2-0)、ggplot2 (3.5.1)、MuMIn (1.48.4)、nlme (3.1-166) 和 rms (6.8-2)。

3 结果

3.1 参与者特征

参与者包括 404 名老年人（71 ± 9 岁、16 ± 3 年的教育、54% 的男性、85% 的白人、非西班牙裔）。在活动记录评估基线时，大多数参与者 (79%) 在认知上未受损 (CDR = 0)。三分之一的参与者为 APOE -ε4 阳性 (n = 131)。大多数参与者都符合疾病控制与预防中心 (CDC) 推荐的每周至少 150 分钟 MVPA 指南 (87%)，平均每天 MVPA 时间为 61 ± 38 分钟。MVPA 与久坐行为呈强烈的负相关 (r = -0.65, p < 0.0001)。平均久坐时间为每天 807 分钟（13 小时）。平均随访时间为 4.7 ± 2 年。在研究过程中，至少有两个时间点的参与者总共有 27 人转为痴呆症。有关更多详细信息，请参见表 1。

3.2 久坐行为和脑部 MRI 结果

更多的久坐时间在横断面上与较小的 AD 神经影像特征相关 (β = -0.0001, p = 0.01)。请参见图 1。排除异常值时，此关联在统计上仍然显著 (p 值 = 0.01)，但在调整 MVPA 时不显著 (p 值 = 0.07)。没有其他横断面关联在统计上显著 (p 值 > 0.12)。有关详细信息，请参见表 2，有关 FDR