2025年5月20日 阅读时间：18分钟 线粒体：不仅仅是能量工厂，更是细胞的 Motherboard 当这些提供能量的细胞器蓬勃发展时，我们也是如此 作者：Martin Picard 编辑：Madhusree Mukerjee 说明线粒体如何在迷宫般的细胞器中向其他细胞发送信号，其中有人在其中行走 Jennifer N.R. Smith

我一直想了解生命的本质。是什么驱动着我们？是什么让我们能够痊愈和茁壮成长？当我们生病或者最终停止呼吸和死亡时，又会发生什么问题？我对这些宏伟问题的答案的探索，现在看来不可避免地将我引向了线粒体。

从高中到大学的生物课上，我了解到线粒体是存在于每个细胞内的小东西，它们是“能量工厂”，将氧气和食物结合起来，为身体提供能量。线粒体就像带有内置充电器的小电池，就像我手机里的电池一样，这种想法让我对这些细胞器的重要现实毫无准备。2011年，当我第一次在显微镜下看到它们时，它们因为我放入的荧光染料而发光，而且它们是动态的——不断移动、伸展、变形、相互接触。它们很漂亮。那天晚上，在英国纽卡斯尔泰恩河畔的一间黑暗实验室里，我成了一个“线粒体迷”：对线粒体着迷。

生物学家 Lynn Margulis 的一个深刻见解帮助我理解了我所看到的一些东西。她在 1967 年提出，线粒体起源于大约 15 亿年前被一个更大的祖先细胞吞噬的细菌。这个更大的细胞没有吞噬这个小东西，而是让它继续生活在内部。Margulis 将这一事件称为内共生，大致意思是“从内部一起生活或工作”。宿主细胞没有使用氧气的能量来源——这要感谢植物，氧气已经在大气中大量存在；线粒体填补了这一空白。这种不太可能的结合使细胞能够交流和合作，并使其意识扩展到自身边界之外，从而以多细胞动物的形式实现了更复杂的未来。线粒体使细胞具有了社交性，将它们结合在一个契约中，每个细胞的生存都依赖于其他细胞，从而使我们成为可能。

令人惊讶的是，我和我的同事们发现线粒体本身就是社会存在。至少，它们预示着社交性。就像它们所起源的细菌一样，它们也有一个生命周期：旧的死亡，新的从现有的中诞生。这些细胞器的群落生活在每个细胞内，通常聚集在细胞核周围。线粒体进行交流，既在它们自己的细胞内，也在其他细胞之间，在需要时伸出援手互相支持，并通常帮助群落蓬勃发展。它们产生热量，使我们的身体保持温暖。它们接收关于我们所处环境各方面的信息，如空气污染水平和压力触发因素，然后整合这些信息并发出信号，如调节细胞内以及全身的过程的分子。

当我们线粒体蓬勃发展时，我们也是如此。当它们出现故障时——例如，当它们将能量转化为生化反应所需形式的能力受损时——我们可能会经历疾病，如糖尿病、癌症、自闭症和神经退行性疾病。随着线粒体在一生的压力和其他侵害中积累缺陷，它们会导致衰老，并最终导致死亡。要理解这些过程——要了解如何维持身心健康——有助于理解能量如何在我们的身体和思想中流动。这需要更深入地研究线粒体及其社会生活。

在我第一次看到线粒体之前很久，我已经恶补了它们结构和生物学的基础知识。我们从母亲那里遗传线粒体——确切地说，是从卵细胞。线粒体有自己的 DNA，其中只包含 37 个基因，而细胞核内的螺旋染色体中包含数千个基因。这种线粒体 DNA (mtDNA) 环被包裹在两层膜内。外壳呈香肠状，包裹着线粒体，并有选择地允许分子进入或离开。内膜由密集堆积的蛋白质构成，并有许多褶皱，称为嵴，这些嵴是化学反应的场所，很像电池内部悬挂的极板。

线粒体更像是细胞的 Motherboard，而不是电池充电器。

在 20 世纪 60 年代，英国生物化学家 Peter Mitchell 和 Jennifer Moyle 发现，食物中碳产生的电子如何与嵴中的氧气结合，释放出一丝能量，这些能量被捕获为跨膜的电压梯度。这种电压为身体和大脑中的所有过程提供动力，从保暖到制造分子再到思考。线粒体还产生一种名为三磷酸腺苷的分子，它是一种便携式能量单位，为每个细胞内的数百个生化反应提供动力。

从英国回来后，我开始在费城儿童医院线粒体和表观基因组医学中心与遗传学家和进化生物学家 Douglas Wallace 一起做博士后研究。1988 年，Wallace 首次发现了 mtDNA 中的一个突变与人类疾病之间的联系。他继续绘制了线粒体生物学与各种疾病和衰老过程的一些基本联系，奠定了线粒体医学领域的基础。在费城，我开始与另一位博士后 Meagan McManus 合作，她想了解有缺陷的线粒体如何导致心血管和神经系统疾病。McManus 让我用电子显微镜拍摄患有特定 mtDNA 突变导致心力衰竭的小鼠心脏中的线粒体。

我们的团队也在尝试使用电子断层扫描进行三维成像，这种技术与放射科医生用于以 3D 形式查看患者内部器官的技术相同。几周后，这个项目的负责人，宾夕法尼亚大学的 Dewight Williams 带我到一个房间，那里放着一台高达天花板的价值百万美元的断层扫描显微镜，给我展示了线粒体重建的电影。

断层扫描让我们看到了嵴的 3D 视图。患病小鼠心脏中的一些线粒体具有锯齿状、高度不规则的嵴——这是我在 2D 图片中一直看到的病态外观。但有一件事在 3D 中显示出来，而我们在平面图像中从未见过：即使线粒体看起来不健康，它们的嵴在线粒体相互接触的地方看起来也很健康。它们在相互作用，帮助彼此的内部组织。这些线粒体-线粒体连接处也比同一线粒体的任何其他部分拥有更多的嵴。“Meagan 一定要看看这个！”我想着，急忙跑到校园另一端的实验室。

当我为 McManus 重启电影时，我叙述了我在几分钟前看到的东西：“线粒体正在相互影响！”我们看了几次循环播放的视频。然后 McManus 说，她的声音兴奋地提高：“而且嵴排列起来了！嵴在线粒体之间排列起来了！”她用伸出的手指在两个线粒体之间的连接处画了一条线。

一组线粒体，内部的嵴通常是平行的。嵴沿着边缘排列，在线粒体之间。 Jennifer N. R. Smith

我仔细研究过最好的显微镜学家拍摄的成千上万张电子显微镜图像。我从未听说过一个线粒体中的嵴与另一个线粒体的嵴对齐。在纽卡斯尔时，我看到俄罗斯科学家 Lora E. Bakeeva 和 Vladimir P. Skulachev 在 1983 年发表的一篇论文中描述了“线粒体间接触”，并且我已经证明这些接触在运动后会增加——可能提高了能量效率。我们怎么都错过了这种排列？然而，嵴并没有像教科书经常描述的那样作为平行板存在，而是形成了在整个线粒体中起伏的平行带。看起来好像嵴在帮助它们的邻居进行组织，以实现典型的、健康的、有规律的排列。

在下次实验室会议上，我提出这些模式看起来像铁屑围绕在磁铁周围排列。嵴中充满了可能是顺磁性的铁硫簇。如果它们是顺磁性的，那么是否有可能存在由电流流过嵴所感应出的电磁场？它们是否能诱导嵴排列起来？到目前为止，这个假设似乎是关于嵴如何在整个线粒体中排列起来的最佳解释。对我来说，它也打开了思考物理力量如何促进多细胞生命进化的可能性——一直到我们。

这一发现和由此产生的想法永远改变了我对线粒体的看法。在研究线粒体的黑暗地牢里度过了数百小时，并且与许多人合作之后，我学到了一个重要的教训：线粒体交换信息。这种交换的指纹就存在于它们嵴的模式中。在日本筑波大学和其他地方进行的进一步研究表明，使用由 mtDNA 突变引起的线粒体功能障碍程度不同的细胞，健康的线粒体可以将完整的 mtDNA 捐赠给突变线粒体。在能量供应稀缺的情况下，线粒体相互融合成长链，以共享 mtDNA。没有 mtDNA 或具有突变 mtDNA 的孤立线粒体也可以与健康线粒体融合，从而恢复其正常功能。

显示了三个离散的线粒体在融合后（形成一个更大的细胞器）和分裂后（形成 6 个较小的细胞器）。 Jennifer N. R. Smith

融合不仅增强了线粒体的韧性，也增强了细胞的韧性；干扰这些相互作用会导致孤立的线粒体积累 mtDNA 缺陷，并最终死亡，它们所居住的细胞也随之死亡。在人类中，位于线粒体外膜上并有助于融合的 mitofusin 2 蛋白水平降低与神经退化有关。并且在伏隔核（参与调节奖励的大脑区域）中，线粒体被设计为阻止融合的小鼠更焦虑。

线粒体是否还有其他交流方式？它们能否像它们的细菌祖先一样行动，细菌祖先构建生物膜并使用膜突出物、电场和分泌分子来合作并以其通用的集体行为征服生物世界？线粒体交流是否可以揭示能量和信息交换的更广泛的内部宇宙？线粒体连接和排列的嵴是否可以像神经元突触一样运作，从而使线粒体集体本质上像一个细胞内大脑一样？

2016 年，在我于哥伦比亚大学开设自己的实验室后不久，我回到纽卡斯尔，参观了 Doug Turnbull 的 Wellcome 线粒体研究中心。我再次坐在电子显微镜旁，这次与一位杰出的英国研究生 Amy Vincent 一起。我们正在对一位患有 mtDNA 突变导致罕见线粒体疾病的女性的小腿肌肉进行成像。巧合的是，她的突变与 McManus 的小鼠所携带的突变相似。

Vincent 和我那天下午发现的东西开辟了另一条探索之路。在我们眼前出现了线粒体纳米隧道：细长的膜突出物——与细菌用于共享其环状 DNA 的类型相同！Vincent 和我第一次在人类身上看到线粒体向彼此发出细长的管状结构，就像一些单独的细胞用于寻找更宜居的环境或健康的同伴细胞的触角一样。通过对其他数十个肌肉样本进行成像，我们发现线粒体功能不佳的人具有更多的纳米隧道。好像带有 mtDNA 突变的不健康线粒体正在伸出援手寻求帮助。

两个线粒体通过细长的管子连接。 Jennifer N. R. Smith

然而，线粒体集体最引人注目的方面可能是，来自身体不同部位的线粒体彼此交谈，使用激素作为它们的语言。线粒体产生我们用于维持和繁殖生命的类固醇激素。皮质醇是一种提高血糖水平以促进应激反应的激素，它是在位于肾脏顶端的肾上腺的线粒体中产生的。睾酮、雌激素和孕酮主要由生殖器官中的线粒体合成。有趣的是，大脑线粒体具有感受应激激素和性激素的受体。因此，我们有肾上腺中的线粒体群，它们通过血液直接向大脑中的线粒体发出信号。

此外，并非所有线粒体都是一样的。就像人类在不同的社会和经济角色中发展专业知识一样，并且器官专门执行互补功能（肝脏滋养其他器官，心脏泵血，大脑整合信息并发布指令），线粒体也专门化。在线粒体跨越器官和细胞类型，线粒体的外观、蛋白质含量、运动方式以及感知、整合和发出特定信息的能力，都根据它们所居住的细胞而异。线粒体专门化很可能提高了效率，使生物体能够以较低的总体能量成本生存。

我和我的同事最近构建了人类大脑中线粒体的第一张地图。即使在这个单一的器官内，大脑皮层不同部位和更深层的皮质下大脑区域也存在不同类型的线粒体。大脑消耗了身体 20% 的能量，尽管只占身体质量的 2%，因此有效的能量来源对其功能至关重要。值得注意的是，我的同事，法国国家科学研究中心的 Michel Thiebaut de Schotten 和哥伦比亚大学的 Eugene V. Mosharov 发现，最近进化出的大脑区域，具有最高的能量消耗，其线粒体更强烈地专门用于能量转化。

细胞内的线粒体也可能彼此看起来非常不同。例如，在神经元中，“树突”线粒体存在于神经元从其他细胞接收信号的纤维（或树突）中。这些线粒体是稳定的细丝，延伸超过 10 到 30 微米——对于这种类型的结构来说，这是一个非常长的距离——并且具有多个 mtDNA 副本。“轴突”线粒体沿着线性轴突移动，线性轴突将信号传递给其他神经元，就好像它们是细胞高速公路一样。它们通常很短而粗壮（最长 1 微米），并且许多缺乏 mtDNA。“细胞质”线粒体聚集在细胞核周围，看起来介于树突型和轴突型之间。在线粒体在肌肉和脂肪细胞中也存在类似的线粒体分组和专门化。

这些发现共同促使瑞士联邦理工学院的行为神经科学家 Carmen Sandi 和我在 2021 年提出，线粒体是社会细胞器。如果你像我一样，当听到“社会”这个词应用于亚细胞细胞器时会感到惊讶，那么你正在经历一种正常的反应。尽管如此，Sandi 和我认为线粒体表现出社会存在的所有特征——细胞或身体内部的共享环境、交流、群体或类型的形成、行为的同步、相互依赖以及它们所执行的任务的专业化。

在随后的论文中，这篇论文经过了超过 400 项研究的痛苦的漫长审核后，加州大学洛杉矶分校的 Orian S. Shirihai 和我确定，线粒体集体作为一个线粒体信息处理系统 (MIPS) 运作。就像它们存在并支持的动物一样，动物必须灵活地响应环境，线粒体感知信号，将这些信息整合到其嵴的膜电位中，并产生调节细胞基因并塑造细胞行为的信号。

你的眼睛将光转化为电脉冲，这些电脉冲在你的视野中聚结成图像，你的耳朵将气压波转化为你最终感知为声音的电脉冲。同样，线粒体将数十种激素、代谢、化学和其他信息流转化为它们的电膜电位。然后，这种“生物能量”状态导致产生细胞核可以理解的二级信使分子。因此，就像你在手机上阅读消息一样，手机接收信号、转换它们并将可破译的信息投射到屏幕上，你细胞的细胞核可以通过周围的 MIPS“阅读”环境。

线粒体更像是细胞的 Motherboard，而不是像电池充电器那样的补充角色。基因静止地存在于细胞核中，直到能量和正确的消息出现才能开启一些基因并关闭另一些基因。线粒体提供这些消息，使用表观基因组的语言——表观基因组是位于基因组顶层以调节其表达的可塑性调节层。

卡尔加里大学的我的同事 Timothy Shutt 喜欢将线粒体称为“细胞的 CEO”：首席执行官细胞器。这个比喻捕捉到线粒体不仅参与整合信息，而且还发出命令。它们决定细胞是分裂、分化还是死亡。事实上，线粒体对细胞的生命或死亡拥有否决权。如果 MIPS 认为有必要，它会触发程序性细胞死亡，或细胞凋亡——一种为生物体的更大利益而进行的自我牺牲形式。

线粒体非常重要，以至于在困难时期，细胞可能会将整个线粒体捐赠给其他细胞。记者 Gemma Conroy 在去年 4 月的《自然》新闻报道中指出：“在细胞紧急情况下，新到达的线粒体可能会启动组织修复、启动免疫系统或将受损细胞从死亡中拯救出来。”在肿瘤内部，癌细胞和免疫细胞似乎在争夺线粒体，将它们用作一种生物武器。我参与的一项国际努力，由圣路易斯华盛顿大学医学院的 Jonathan R. Brestoff 领导，最近创建了一个全新的词汇表，以指导新兴的线粒体转移和移植领域。

你可能会想，这一切都很好。这一切对我的健康或我将活多久有什么意义？

简而言之，它可能与人类健康息息相关。糖尿病、神经退行性疾病、癌症甚至精神疾病都正在成为涉及线粒体功能障碍的代谢紊乱。这些发现正在表明新的干预途径。

线粒体通过多种方式驱动健康——或疾病。一种途径源于它们作为能量处理器的作用。在电路中，如果我们过度增加输入电压，我们可能会烧毁它。同样，如果我们的细胞暴露于过多的葡萄糖或脂肪——或者更糟的是，两者结合在一起，导致医生所说的糖脂毒性——线粒体就会发生分裂并分裂成小碎片，积累 mtDNA 缺陷，并产生最终导致细胞过早衰老或死亡的信号。在细胞和小鼠实验中，药理学或基因上阻止由过量葡萄糖和脂肪引起的线粒体分裂可以预防胰岛素抵抗。

癌症也可能是一种细胞代谢紊乱。癌细胞可以在没有氧气的情况下燃烧葡萄糖，这表明要么它们的线粒体存在问题，要么它们更喜欢保留线粒体用于细胞分裂和增殖。

第二条途径是通过线粒体对基因表达的影响。线粒体信号改变了细胞核染色体中超过 [66%](https://www.scientificamerican.com/article/why-mitochondria-are-more-like-a-motherboard-than-the